Практический ультразвук: Часть 11 — Лимфоток

Дорогие специалисты ультразвуковой диагностики!

Ultrasound Club представляет одиннадцатую в серии статью по практическому ультразвуку доктора Джейсона Бернхольца, одного из пионеров данного метода визуализации.

Медицина обязательно подразумевает непрерывное обучение. Наших знаний всегда недостаточно, тем не менее мы должны работать так, чтобы приоритетом в наших наблюдениях и действиях было здоровье пациентов. Мы «тонем» в море информации, особенно когда закрепляем и расширяем базовые знания.

Я думаю, что важную роль в нашей работе играет интуиция, которая, как мне кажется, представляет собой совокупность всего того, что мы видели, слышали и читали, но не можем сразу же осознанно вспомнить. Иногда это вспоминается, когда что-то на экране УЗ аппарата активирует скрытую память.

Летом 1966 года в конце третьего курса обучения в медицинской школе мне посчастливилось пройти факультативный курс экспериментальной кардиососудистой хирургии. Один из проектов был связан с повышением сердечного выброса для преодоления застойной сердечной недостаточности путем электостимуляции левого желудочка.

Экспериментальная модель недостаточности правых камер сердца включала создание асцитов с помощью хирургической компрессии грудного лимфатического протока у собак путем разрезания верхней брюшной полости и помещения кольца вокруг грудного протока в месте его прохождения через отверстие диафрагмы справа от аорты. К случаю, который заставил меня это вспомнить, мы подойдем после более подробного рассмотрения динамики лимфотока.

Следующее воспоминание — 1978 год в Бостоне, когда я был главным радиологом в Бостонской женской больнице (моя любимая должность). Мне действительно посчастливилось поработать с доктором Фредом Фриголетто, одним из основателей узкой специальности, известной сейчас как медицина матери и плода, а также с доктором Ширли Дрисколл, на то время вероятно лучшим в мире специалистом по патологиям плода.

В одном из случаев мы обнаружили подкожные кистозные полости в шее плода, после чего был проведен амниоцентез и диагностирована моносомия Х, т.е. синдром Тернера. Вероятно, это был первый пример характерного ультразвукового признака анеуплоидии. В то время мы, скорее всего, были единственными, кто использовал электронный секторный сканер (фазированная решетка) для визуализации плода. Качество ультразвуковых изображений улучшилось в начале 1980-х годов. Появилось огромное количество работ по кистозным гигромам плода, которые также считали характерным признаком синдрома Тернера. В то время все изображения были трансабдоминальными.

Знаковая публикация

К 1985 году доктор Берил Бенасерраф, ранее моя аспирантка, потом моя коллега, а впоследствии заслуженно известная больше, чем я, собрала и проанализировала серию случаев аномалий кожи шеи плода в начале второго триместра, отчеты о которых были подготовлены ей самой, Фредом Фриголетто и Лейн Лабода (главный «сонографер» Берил). Примерно в половине случаев наблюдались хромосомные аномалии, из которых по меньшей мере 30% включали синдром Дауна. Это положило начало антенатальным ультразвуковым протоколам скринига на анеуплоидию, которые мы имеем сегодня. Предполагалось, что изменения как-то связаны с задержкой развития лимфатической системы между 10 и 15 неделей беременности.

Когда открытия Берил были впервые опубликованы, они вызвали существенную полемику. Почти во всех негативных комментариях упоминалось плохое качество изображения, которое обеспечивало оборудование, используемое критиками. Конечно, когда стало доступно эндовагинальное сканирование, сомнений в универсальности и ценности ее работы больше быть не могло.

Расширение воротникового пространства и скрининг

Намного позже акушерское сообщество снова вернулось к этим ранним работам. Тогда в основном использовалась трансабдоминальная визуализация, она была довольно ограниченной и сводилась к выявлению однородного «поднятия» кожи с задней стороны шеи, т.е. утолщения воротникового пространства. Считается, что при толщине воротникового пространства (ТВП/NT*) более 2-3 мм существует примерно 50% риск серьезной анеуплоидии.

Примерно в 10% случаев утолщения воротникового пространства при нормальных кариотипах наблюдается значимый врожденный порок сердца. Это привело к широкому использованию ТВП как скринингового инструмента (по возможности в сочетании с некоторыми биомаркерами материнской сыворотки) для выбора амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (БВХ/CVS**) при общем показании «возраст более 35 лет в момент родов» для одноплодной беременности и 33 года для двуплодной.

Радиологические*** отделения (где в основном применялась эндовагинальная визуализация) в значительной степени использовали этот подход, однако в плане визуализации между дискретными кистозными гигромами и отклоняющейся от нормы ТВП существовало различие. При этом во многих случаях и той и другой формы нарушения наблюдались небольшие плевральные или перикардиальные выпоты или асциты и/или более обширный подкожный отек, которые обычно классифицировали как «водянку», которая имеет собственный набор причин и патологических аспектов. В рецензируемой литературе пугающе смешалось то, что на самом деле означали два этих отличных друг от друга типа изменений области шеи плода, а также степени, в которых каждая из таких находок относится к анеуплоидии и другим генетическим аспектам.

Случай 1: беременность, день 64

В моей собственной частной практике мы проводим рутинные исследования по направлениям от местных врачей, а также повторные исследования с целью получения независимого мнения по направлениям из более обширного региона.

Большинство случаев «отклонений ТВП», которые мне довелось видеть, были нормальными эмбрионами, которые лежали спиной на амнионе. Недавно медучреждение по лечению бесплодия направило пациентку: там посчитали, что у эмбриона при сроке 11,2 недели ТВП не соответствует норме. Этот эмбрион с более высоким удельным весом, чем околоплодная жидкость, получал питание от желточного мешка и лежал на амнионе. Далее представлены эндовагинальное изображение шеи, энергетический доплер сердца и 3D исследование:

Все изображения любезно предоставлены доктором Джейсоном Бернхольцем.

Наблюдаются множественные кистозные гигромы, в сердце явной патологии не выявлено. 3D выглядит «неправильным» из-за диспропорции. Больше не выявлено никаких отклонений. Мы сделали бесклеточный анализ ДНК плода на основе материнской крови, который через несколько дней установил, что это случай трисомии 18.

Недавние работы установили, что при наличии шейных изменений любого типа в начале второго триместра существует высокая вероятность анеуплоидии, однако более широкого разнообразия типов, чем считалось ранее. Бесклеточный анализ ДНК — хорошая отправная точка, однако, если он нормальный, необходим амниоцентез. Когда и он нормальный, тогда необходимо сделать микроматричный анализ (который ищет микродупликации и микроделеции), это позволяет обнаружить проблемы, которые могут быть связаны с серьезными нарушениями развития, но не сопровождаются другими выявляемыми антенатальными анатомическими «находками». Аналогичного порядка действий следует придерживаться при обнаружении пороков сердца в отсутствии других признаков.

«Млечные вены»

Чтобы разобраться во множестве противоречивых мнений об утолщении воротникового пространства в лекциях и курсах, необходимо использовать классический научный подход к литературе за исключением публикаций, касающихся клинического ультразвука. Поиском и изучением литературы может заняться каждый, у кого есть доступ в Интернет, независимо от местоположения. Я приведу некоторые ключевые статьи, которые объясняют все наши хаотичные ультразвуковые наблюдения. Если вы сами захотите провести исследования, можно использовать базу PubMed и поиск по ключевым словам «lymphangiogenesis» (лимфоангиогенез) или «lymphatic morphogenesis» (лимфатический морфогенез).

Лимфатическая система была впервые описана как «млечные вены» в брыжейке тонкой кишки собаки после обильной еды.1 Основы понимания ТВП заложила знаковая работа Флоренс Сэбин, которая увидела свет более 110 лет назад2 задолго до того, как появился ультразвук. В результате скрупулезных экспериментов с введением чернил она обнаружила, что эндотелиальные клетки отпочковываются от кардинальных вен**** и формируют с обеих сторон яремные мешки, из которых образуется лимфатическая система, включая грудной лимфатический проток.

Переходим к нынешним временам, Гильермо Оливер с коллегами3 продемонстрировал, что формирование лимфатического мешка активируется геном prox1 (сокращение от Prospero homeobox 1), который служит фактором транскрипции для эндотелиальных клеток кардинальных вен. Это связь между генетическим фактором и тем, что мы можем наблюдать с помощью ультразвука. Очевидно, что и другие стадии лимфатического развития проходят с участием различных генов. Формирование мешков начинается примерно на шестой неделе беременности.

Утолщение воротникового пространства — самое легкое для объяснения наблюдение. Если грудной лимфатический проток и лимфатическая система формируются, но мешки не открываются в вены (в результате отсутствия или задержки генетического сигнала), будет присутствовать диффузная лимфедема в шее, сопровождающаяся персистенцией и дилатацией одного или обоих яремных лимфатических мешков. Когда перед вами настоящий случай расширения воротникового пространства, вы также увидите расширенные мешки.

При срабатывании различных генов один за другим существует возможность того, что различные формы хромосомных аномалий будут проявляться одним и тем же морфологическим признаком. Также довольно часто встречаются персистенция яремных лимфатических мешков без какого-либо отека кожи на шее. Это кажется моногенным нарушением, оно не связано с анеуплоидией, тем не менее является серьезным, поэтому перед тем, как решить, что это безобидная находка, необходимо провести микроматричный анализ.

Кровообращение плода происходит под низким давлением, т.е. с высокой частотой сердечных сокращений и небольшим ударным объемом. Сердечная недостаточность у эмбрионов и плодов диастолическая. Высокое давление в яремных венах, препятствующее лимфодренажу, также будет вызывать утолщение воротникового пространства в первом и вначале второго триместров, именно поэтому такая высокая частота врожденных проблем с сердцем, выявляемых в случаях утолщения шейного пространства и эуплоидии.

Сроки проявления

Между 10 и 12 неделями беременности может наблюдаться временное минимальное «поднятие» кожи шеи, которое обычно уже отсутствует после 16 недель и не связано с какими-либо проблемами. По-настоящему патологические шейные признаки проявляются рано, вместо того, чтобы исчезать, они остаются и усугубляются. Тем не менее, существует распространенное мнение, что «скрининг» следует проводить примерно на 12 неделе. Оно предположительно основано на концепции Джона Доббинга4, согласно которой система каждого органа имеет временные рамки чрезвычайной уязвимости к травмам.

Возможно преходящее изменение воротникового пространства на ранних сроках беременности объясняется простыми микрографическими исследованиями человеческого плода на ранней стадии, которые были проведены профессором В.М. Петренко и коллегами.5 Они демонстрируют развитие гладкой мускулатуры и клапанов лимфатической системы начиная со второго триместра с последующим прогрессирующим функциональным созреванием. Физиология развития лимфатической системы на самом деле довольно сложная и очень интересная. В последнее время существуют модели «лимфатических сосудов», представляющие собой функциональные единицы для достижения одностороннего проталкивания тканевой жидкости в грудной лимфатический проток.

Реальное значение расширения воротникового пространства

Простой «скрининг» обычно представляет собой визуализацию с низким разрешением, которая концентрируется во многом на измерении воротникового пространства. Если в рутинных исследованиях используется эндовагинальная визуализация с высоким разрешением (низким шумом), то помимо утолщения воротникового пространства чаще обнаруживаются различные скрытые подкожные кистозные образования шеи. Они могут обнаруживаться в широком диапазоне гестационного срока и сильнее связаны с серьезными генетическими аномалиями.

Простое расширение воротникового пространства означает, что грудной лимфатический проток либо отсутствует либо присутствует, но не сообщается с венозной системой. При многочисленных кистозных гигромах (вне зависимости от состояния грудного лимфатического протока) имеется мальформация именно мелких лимфатические сосудов. Идентифицировано уже примерно 30 отдельных генов, которые принимают участие в лимфоангиогенезе и морфогенезе, перемоделировании и созревании лимфатической системы,6 поэтому в действительности не вызывает удивления диапазон генетических проблем, которые могут быть связаны с этой одной группой признаков в антенатальных ультразвуковых исследованиях.

Афоризм Ньютона о том, что «природа ненавидит вакуум» фундаментален в физике и химии. Что касается биологических наук, необходимо помнить, что «природа любит избыток». Наша задача как специалистов диагностической визуализации перестать смотреть на отдельные «магические» признаки чего бы то ни было, а вместо этого постараться понять разнообразие механизмов, которые приводят к тому, что мы видим. И конечно, для скрининга ТВП необходима визуализация, которая обеспечивает самое лучшее качество изображения, в большинстве случаев это трансвагинальная визуализация.

Показательный случай

Примерно в то же время, на которое пришелся вышеприведенный случай, к нам направили взрослого мужчину по абстрактной причине, которая, кажется, была каким-то образом связана с патологическим ожирением и невозможностью сбросить вес никак, кроме как с помощью диуретиков. Несколько месяцев ранее его госпитализировали с восполнением легких. Пациент оказался очень приятным, но действительно необъятным, и я очень беспокоился, что мое оборудование в данном случае не позволит провести качественное исследование.

Однако, как только датчик коснулся верхнего правого квадранта живота (я обычно всегда начинаю с печени), стало понятно, что имеется выраженный асцит без утолщения брюшной стенки и скопления жировой ткани в др. местах. Жидкость была эхонегативной, объемные образования на брюшине не выявлены. Печень и почки без видимых изменений, печеночные вены были проходимые и нормального размера, короткое исследование сердца также показало, что оно в норме. Через несколько минут сканирования было обнаружена главная находка, которая стала полной неожиданностью и исключила большинство самых серьезных причин из рассмотрения. Мне нравятся диагностические возможности ультразвука, особенно его полностью исследовательская роль.

 
Кожа нижней части живота была пузырчатая вследствие лимфедемы, также присутствовал крупный подкожный околопупочный мешок, который открывался в брюшную полость.

Помните лабораторных собак с хирургическими асцитами? Если вы внимательно читали про лимфатическую систему, то должны были узнать, что наиболее распространенной причиной асцитов в целом является филяриатоз, которым страдают более 100 миллионов людей там, где комары заражены Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Эти паразиты проникают в поверхностную лимфатическую систему и переходят в центральную, оставляя закупоренные лимфатические сосуды по пути перемещения.

Поэтому, конечно, мы посмотрели грудной лимфатический проток, который выглядел аномально (изображение ниже). Метод визуализации терминального отдела грудного лимфатического протока, который прилегает к левой яремной вене, был опубликован Сигером и др. (Radiology, September 2009, Vol. 252:3, pp. 897-904).

Филяриатоз обычно поражает ноги или гениталии, его вызывают инфекции, приобретенные вследствие хождения босиком по зараженной поверхности. Наш пациент был экспертом по оружию и профессиональным стрелком, проводил нередко инструктироваж по стрельбе в положении лежа, отсюда и попадание паразитов через переднюю нижнюю часть брюшной стенки.

Заключение

Когда мы начинаем приобретать какие-либо знания в области визуализации с помощью ультразвука, рентгена и радионуклидов, мы стараемся преодолеть сложности работы путем поиска конкретных проявлений или «магических» патогномоничных признаков. Однако тело человека и болезни «устроены» по-другому. По мере понимания и совершенствования своих знаний вместо отличий вы начинаете видеть общность и взаимосвязь между всем, что вам встречается. Это свидетельствует о том, что запас интуиции позволяет вам справляться с очевидным многообразием всего, что вы видите каждый день. К примеру, эти два случая — они абсолютно разные, но оба относятся к той же самой ветви патофизиологического дерева.

Литература

1. Asellius G. De lactibus sive lacteis venis. Milan: J.B. Bidellium; 1627.
2. Sabin FR. On the origin of the lymphatic system from the veins and the development of the lymph hearts and thoracic duct in the pig. Am J Anat. 1902;1(3):367-389.
3. Yang Y, Garcia-Verdugo JM, Soriano-Navarro M, et al. Lymphatic endothelial progenitors bud from the cardinal vein and intersomitic vessels in mammalian embryos. Blood. 2012;120(11):2340-2348.
4. Smart JL, Dobbing J, Adlard BPF, Lynch A, Sands J. Vulnerability of developing brain: relative effects of growth restriction during the fetal and suckling periods on behavior and brain composition of adult rats. J Nutr. 1973;103:1327-1338.
5. Petrenko VM, Gashev AA. Observations on the prenatal development of human lymphatic vessels with focus on basic structural elements of lymph flow. Lymphat Res Biol. 2008;6(2):89-95.
6. Schulte-Merker S, Sabine A, Petrova TV. Lymphatic vascular morphogenesis in development, physiology, and disease. J Cell Biol. 2011;193(4):607-618.

*NT nuchal translucency – воротниковое пространство
** СVS chorionic villus sampling – биопсия ворсин хориона
***Радиологическое отделение – в США и Западной Европе так часто называют отделение лучевой диагностики, к которым как-правило относится и УЗД
****Кардинальные вены присутствуют на эмбриональной стадии развития человека и высших позвоночных