Ультразвуковое измерение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии: подробный осмотр

В 2004 году приблизительно 1,7 млн. людей умерло от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), что равно 29% от всех смертей в мире. Из них почти 7,2 млн. было вызвано ишемической болезнью сердца (ИБС), а 5,7 млн. – инфарктом миокарда. Статистические данные смертности, предоставленные ВОЗ, указывают, что ССЗ стали основной причиной смерти 37,3 % людей в США в 2003 году, и что 32% всех смертей из-за ССЗ случились преждевременно, или же до наступления 75-летнего возраста (приблизительная средняя продолжительность жизни в США) . Атеросклероз признан патологической причиной большинства сердечнососудистых проявлений. Учитывая то, что атеросклероз начинается на раннем этапе жизни и может скрыто прогрессировать в течение десятилетий, возникла потребность обнаруживать индивидов без явных симптомов, однако с высоким риском, пока непосредственно не случился приступ, который может иметь фатальные последствия. Курение, гипертония, сахарный диабет, а также повышенный уровень фибриногена, липопротеина низкой плотности и холестерина в плазме являются одними из самых распространенных факторов риска для развития атеросклероза и ССЗ. Правда, данные факторы не обязательно указывают на наличие атеросклероза и его серьезность на уровне артериальной стенки. Их также нельзя использовать для определения прогресса болезни, или реакции пациента на терапию. Однако удалось выяснить, что изменения в толщине комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА) связаны с изменениями в количестве атеросклеротических бляшек. Кроме того, по результатам нескольких параллельных наблюдений толщина слоя интима-медиа являет собой независимый фактор риска для появления латентных ССЗ, острого инфаркта миокарда и инсульта. Именно в связи с этим, ради измерения ТКИМСА и было предложено использовать В-режим ультразвуковой диагностики, как неинвазивную, высокочувствительную методику, которая бы определила и количественно отобразила ранние симптомы сосудистого заболевания, а также риск появления ССЗ. В данной статье рассмотрены основы патологической физиологии атерогенеза, данные, подтверждающие значение ТКИМСА как суррогатного маркера для сердечнососудистых болезней, а также существующие споры относительно методологии для оптимального измерения ТКИМСА.

АТЕРОГЕНЕЗ

На микроскопическом уровне гиперлипидемия выступает одним из провокаторов развития атеросклероза. Считается, что окисление ЛНП (липопротеинов низкой плотности), которые проникают внутри интимы артериальной стенки, вызывает воспалительную реакцию, приводящую к эндотелиальной дисфункции. Она проявляется путем высвобождения веществ, которые способствуют адгезии тромбоцитов, моноцитов, и лимфоцитов к эндотелиальной поверхности и перемещению лейкоцитов в субэндотелиальный слой. Здесь моноциты проникают в воспалительные клетки, включая также и макрофаги, которые поглощают или фагоцитируют ЛНП, находящиеся в пределах интимы, с помощью фагоцитарных и toll-подобных рецепторов. Холестерин и ЛНП, которые моноцит не в состоянии мобилизовать и уничтожить, накапливаются в цитоплазме в форме цитозольных капель, превращая, в конечном результате, макрофагоцит на ксантомную (пенную) клетку, которая является прототипом атеросклеротической бляшки. Кроме того, toll- подобные рецепторы как будто провоцируют новую волну воспалительной реакции, в которой участвуют цитокины, хемокины, протеазы, а также свободные радикалы. Тучные клетки и инфильтрат Т-клеток (Т-лимфоцитов) всегда присутствуют в атеросклеротических бляшках, что в который раз доказывает важность воспаления в атерогенезе. Вообще, считается, что баланс между воспалительным и противовоспалительным действием определяет скорость прогрессирования атеросклеротической бляшки. Заражение хламидиозом и цитомегаловирусом (ЦМВ) может также влиять на прогресс атеросклероза; таким образом, заражение или колонизация ЦМВ имеют особое значение для развития атеросклероза, который может проявляться очень агрессивно у пациентов после трансплантации.

Когда атеросклероз прогрессирует, а физиологическая компенсация вызывает утолщение комплекса интима-медиа артериальной стенки, превышается порог диффузии кислорода, вызывая гипоксию и ишемию, что, в свою очередь, провоцирует появление целого ряда факторов, которые усиливают воспалительную реакцию. Вследствие этого происходит неоваскуляризация бляшек, рост мелких сосудов в адвентициальной оболочке, которая является гистологическим признаком симптоматического атеросклероза. Кроме того, воспалительная реакция стимулирует перемещение и увеличение клеток гладких мышц внутри бляшки. В слое интимы, или же в мышечном, медиальном слое может произойти утолщение стенки (Рис. 1 и 2). Однако мышечный медиальный слой в сонной артерии является тонким, поэтому утолщение артериальной стенки сонной артерии спровоцировано, прежде всего, утолщением интимы.

На макроскопическом уровне атеросклеротические бляшки состоят из трех типов клеток (эндотелиальные, гладкомышечные и воспалительные клетки), элементов соединительной ткани, липидов, а также посторонних веществ, которые находятся в основном в интиме артериальной стенки. Тучные клетки вместе с липидными каплями формируют ядро, покрытое оболочкой из гладкомышечных клеток и обогащенного коллагеном межклеточного вещества соединительной ткани. Бляшке часто свойственна неоваскуляризация. Кроме того, сеть мелких кровеносных сосудов разрастается в адвентиции – внешнем слое стенки кровеносных сосудов, расположенным под бляшкой, которая обычно является воспалительной. Внутреннее кровоизлияние в бляшке не обязательно будет проявляться. Атеромы появляются, как правило, в плечевом районе, где наиболее распространены воспалительные клетки, в частности Т-клетки, тучные клетки и макрофаги. Чаще всего атеросклероз и бляшки развиваются в зонах турбулентного течения с большой деформацией сдвига, например в точках бифуркации аорты.

Рис. 1. (А, В) Привычный вид комплекса интима-медиа сонной артерии. Серошкальные ультразвуковые изображения общей сонной артерии в сагиттальной плоскости двух разных пациентов, которые показывают нормальную толщину комплекса интима-медиа, хорошо видного на дальней стенке сосуда. Верхняя эхогенная линия (белые стрелки) является интимой и границей между интимой и просветом артерии. Сразу под ней находится гипоэхогенный слой (черные стрелки) – слой медиа сосудистой стенки. Эхогенный линейный слой, расположен внизу, – это адвентиция и граница с окружающими её мягкими тканями

Рис. 2. (А, В) Утолщенный комплекс интима-медиа сонной артерии. Серошкальные ультразвуковые изображения двух разных пациентов в сагиттальной плоскости, которые показывают утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии (стрелки), что хорошо видно на дальней её стенке. Кроме утолщения также заметна гетерогенность эхоструктуры стенки и потеря привычного слоевого строения, описанного на Рис. 1

Реагируя на образование бляшек и утолщение сосудистой стенки, сосуд начинает расширяться, чтобы вместить растущую бляшку. Этот процесс носит название "позитивное ремоделирование" и заключается в расширении диаметра сосуда без значительного сужения просвета. Таким образом, мы можем наблюдать наличие большого количества бляшек в минимально суженном сосуде. Однако, не принимая во внимание отсутствие стеноза, появление этих больших по размеру бляшек связано с острым коронарным синдромом. Считается, что разрыв стенки такой бляшки и/или ее эндотелиальная эрозия, вызывает выделение в кровоток тромбогенных веществ, сосредоточенных в ядре (фосфолипиды, факторы свертывания крови и молекулы клеточной адгезии). Это приводит к формированию тромба на поверхности бляшки, с возможным закупориванием просвета сосуда и появлением клинически значимых сердечнососудистых осложнений. Кроме того, активированные микрофаги в бляшке также высвобождают протеазы, вызывая внутреннее кровотечение из мелких сосудов в бляшке, или же ее неоваскуляризацию и отек, вызывающие разрывы на ее поверхности. Впоследствии, позитивное ремоделирование не сможет обеспечить дальнейшего увеличения бляшки, а на последних стадиях заболевания будет наблюдаться окончательное заполнение просвета сосуда. Тромб, который развивается на поверхности бляшки с гемодинамически значимым стенозом, является особенно нестабильным. Это связано с тем, что высокая кинетическая энергия от увеличенной скорости и турбулентной циркуляции крови в точке стеноза повышает риск отрыва тромба и периферийной эмболизации.

Ряд исследований направлен на то, чтобы заранее обнаружить такие уязвимые (активные) бляшки, которые на микроскопическом уровне характеризуются увеличенным количеством воспалительных клеток (активных макрофагов и Т-лимфоцитов), неоваскуляризацией и истончением, или же разрушением фиброзной капсулы. Большинство из этих особенностей невозможно визуализировать с помощью современных технологий. Однако, иногда на изображениях ультразвукового исследования (УЗИ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с большим разрешением можно увидеть внутреннее кровотечение в бляшке, вызванное разрывом капсулы, или трещинами в маленьких и больших сосудах внутри бляшки. На УЗИ-изображении геморрагическая бляшка, как правило, гипоэхогенная, а иногда даже анэхогенная и гетерогенная (Рис. 3). Более стабильными являются гомогенная и эхогенная бляшки (Рис.4). В процессе нескольких наблюдений выяснилось, что наличие гетерогенных бляшек с гипоэхогенными/анехогенными ядрами, или же бляшек с неровной поверхностью, связано с повышенным риском нейрологических проявлений. Однако, оценивая и/или рассматривая гипоэхогенные бляшки, были замечены расхождения в данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех участвующих ученых. Кроме того, фиброзные и богатые на липиды бляшки могут также оказаться гипоэхогенными. Именно поэтому, обнаружив их во время УЗИ, нельзя говорить о конкретных отклонениях. Учитывая это, возможности УЗИ - аппарата с серошкальным изображением в определении уязвимых бляшек являются ограниченными. Выводы нескольких актуальных исследований допускают, что обнаружение повышенной неоваскуляризации бляшек с помощью внутривенного ультразвукового контрастирования, может также служить маркером для уязвимых бляшек (смотрите продолжение обсуждения).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВИЗУАЛИЗАЦИИ В СКРИНИГНЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Сужение коронарных артерий, обнаруженное с помощью ангиографии, является предвестником появления сердечных заболеваний. Однако, начальная стадия атеросклероза, когда атеромы (атеросклеротические бляшки) еще не проходят в просвет сосуда, не может быть отображена на обычных или цифровых ангиограммах, так как видимым является только просвет, а не сосудистая стенка. В связи с этим, как показали исследования, которые сочетали посмертную гистологию с ангиографическими измерениями, сама по себе ангиография не в состоянии точно отобразить имеющиеся заболевания. К тому же, коронарная ангиография – это дорогая процедура, которая подвергает пациента рискам, связанным с воздействием ионизирующей радиации и йодсодержащего контрастного препарата. В связи с этим, использование коронарной ангиографии для обследования пациентов без явных симптомов не является целесообразным. Существует заинтересованность в развитии неинвазивных аппаратов, среди которых МРТ, компьютерная томография сердца (КТ), компьютерная томографическая ангиография (КТА) и УЗИ, для получения изображения, обнаружения бессимптомного атеросклероза и оценки его прогресса.

Рис. 3. Гипоэхогенная бляшка. (А) Изображение дуплексного сканирования правого каротидного синуса в сагиттальной плоскости, где показана гетерогенная бляшка с гипоэхогенной зоной в центре (стрелка). (В) Серошкальное изображение дистального отдела и точки бифуркации правой общей сонной артерии в сагиттальной плоскости с гетерогенной бляшкой, которая содержит как гиперэхогенные фокусы (вероятно кальцинаты), так и гипоэхогенную зону (стрелка). (С) Изображение цветной допплерографии левого каротидного синуса в сагиттальной плоскости с гетерогенной бляшкой вдоль передней стенки с двумя отдельными гипоэхогенными зонами (стрелки). Гипоэхогенная бляшка, особенно при условии, что она расположена в центре гетерогенной бляшки, указывает на возможное внутреннее кровоизлияние. Однако это не является специфическим симптомом, ведь проявляется также и в случае фибро-липидной бляшки.

В качестве суррогатного маркера для проверки наличия коронарного атеросклероза, было предложено использовать измерение ТКИМСА. Американская Сердечная Ассоциация (The American Heart Association) рекомендует проводить его с целью определения риска появления атеросклероза и ССЗ. Измерение ТКИМСА с помощью УЗИ это неинвазивная, недорогая процедура, которая не подвергает пациентов контакту с ионизирующим излучением или йодсодержащими контрастными препаратами. Кроме того, благодаря измерению ТКИМСА возможно выявить атеросклероз в сосудах еще до того, как начнется сужение сосудистой полости. На продольных изображениях сонной артерии, ТКИМСА измеряется от эхогенной перегородки между интимой и анэхогенным просветом сосуда, до эхогенной адвентиции. Гипоэхогенная медиа, расположена между двумя параллельными эхогенными линиями, также включена в измерение (Рис.5). Стало известно, что недавнее усовершенствование оборудования и измерительной техники, которое включает программу для выделения границ (Рис.6), связано с совпадением данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех участвующих ученых, по крайней мере, что касается хорошо контролируемой среды исследования. Они подтверждают, что периодические измерения ТКИМСА являются действенным методом для мониторинга изменений в прогрессе атеросклероза, и/или реакции на лечение.

Рис. 4. Эхогенная бляшка (А) На данном серошкальном изображении бифуркации левой внутренней сонной артерии (ВСА) обозначено две гиперэхогенные бляшки (стрелки). Дистальное затемнение заметно под верхней бляшкой. (В) На этом изображении в сагиттальной плоскости выявлены многочисленные фокусы эхогенных бляшек, которые находятся в точке бифуркации правой ВСА. Видимая центральная часть гипоэхогенной бляшки вдоль дальней стенки (черная стрелка) является дефектом, вызванным затемнением от бляшки, которая расположена выше (белая стрелка). Доказано, что эхогенная бляшка не используется для прогнозирования в большинстве исследований, и не указывает на наличие кальцинатов, хотя последние более вероятны при выявлении затемнения. IJ/internal jugular vein - внутренняя яремная вена.

ДАННЫЕ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ ТКИМСА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В 1986 году Pignoli вместе с коллегами впервые сообщил о связи между толщиной стенки аорты и атеросклерозом. Начиная из того периода, многочисленные клинические испытания доказали, что ТКИМСА играет значительную роль в обнаружении будущих сердечнососудистых заболеваний. Результаты 6-летнего исследования The Cardiovascular Health Study с привлечением 4476 пациентов возрастом старше 65 лет, которые в 1999 году сообщил O'Leary и коллеги, говорят о том, что риск получения инфаркта миокарда (ИМ) или сердечного приступа среди разных по возрасту и стати пациентов был пропорциональным к ТКИМСА. В ходе обследования обнаружено, что количество сердечных приступов и ИМ в наивысшей квинтильной группе достигло более 25%, если сравнивать с самой низкой квинтильной группой, где оно равно меньше 5%. Соответственно, риск в наивысшей квинтильной группе в 3,87 разы уступал последней. В рамках Исследования риска появления атеросклероза у разных групп населения (The Atherosclerosis Risk in Communities Study), опубликованного в 1997 году Chambliss и коллегами, было обследовано свыше 15 тыс. пациентов и также доказано, что увеличена ТКИМСА была связана с повышенным риском возможных симптомов ССЗ и сердечного приступа. К подобным выводам пришли и участники Роттердамского Исследования (Rotterdam Study). Мета-анализ 8-и исследований, которые были опубликованы Lorenz и коллегами в 2007 году, повторно подтвердил, что увеличенная ТКИМСА выступала в качестве серьезного предвестника будущих сердечнососудистых осложнений. В частности, утолщение на 0,1 мм увеличивало будущий риск сердечного приступа на 13-18%, а ИМ – 10-15%. Актуальный анализ 33 исследований определил, что в 29 из них прослеживается позитивная зависимость между ТКИМСА и ССЗ, с корреляцией между 0,12 и 0,51. Другие пытались сопоставить показатели ТКИМСА с количеством сонных артерий, пораженных атеросклерозом. Атеросклероз одной сонной артерии у пациентов старше 65 лет равен ТКИМСА приблизительно 0,9 мм, двух – 1,2 мм, и трех – 1,3 мм.

Кроме того, оказалось, что ТКИМСА выступает не только как независимый фактор риска, но и как аналогичный с традиционными факторами риска (возрастом, расой, диабетом, холестерином, гипертонией и курением) за способностью предвидения сердечнососудистых осложнений. Увеличение показателей ТКИМСА на одно Стандартное отклонение (СО) связано с относительным риском 1,36 для ИМ или сердечного приступа. И наоборот, с увеличением возраста на 1 СО (5,5 лет) относительный риск равен 1,34, а систолического (максимального) артериального давления на 1 СО – 1,21.

Рис. 5. Оценка ближней стенки комплекса интима-медиа сонной артерии. (А, В) У двух пациентов комплекс интима-медиа сонной артерии является значительно толще и более нестандартной формы в ближней (передней) стенке. До сих пор точно не ясно, стоит ли делать измерение передней и задней стенки и, если да, то следует ли сообщать показатели ТКИМСА отдельно, определять их среднее значение или же максимальные результаты. (С, D) Хотя некоторые исследователи считают, что ТКИМСА обычно выше в ближней (передней) стенке, чем в дальней (задней), большинство сообщают о том, что её не настолько четко видно в связи с дефектами ближнего поля. Поэтому большая часть исследователей, включая представителей Американского Союза Эхокардиографии (АСЭ – the American Society of Echocardiography/ASE), рекомендуют делать измерение ТКИМСА от дальней стенки.

Увеличенная ТКИМСА выступает не только в качестве независимого фактора риска для развития ССЗ, она также может быть единственным видимым фактором риска для некоторых пациентов, чем может помочь обнаружить ССЗ у людей без явных симптомов и традиционных факторов риска. В исследовании, проведенном Khot и коллегами в 2003 году, рассматривалось преобладание 4 стандартных факторов риска появления ССЗ (курение, диабет, гипертония и гиперлипидемия) у более 120 тыс. пациентов, которые участвовали в клинических сердечнососудистых испытаниях. Полученные результаты показывают, что приблизительно у 15% женщин и 19% мужчин не было обнаружено не одного из стандартных факторов риска. Более того, количество пациентов с ССЗ, у которых ни один из четырех факторов риска не проявлялся, увеличивалось с возрастом и превысило 20% для женщин в возрасте от 75 лет и мужчин старше 65 лет. Именно поэтому, использование ТКИМСА для выявления риска возникновения ССЗ является особенно целесообразным среди людей преклонного возраста, у которых увеличение разнообразных факторов риска ограничено. Кроме того, оказалось, что связь между традиционными факторами риска и ССЗ ослабляется в последние годы жизни, в связи, с чем становиться труднее обнаруживать старших пациентов с субклиническими (скрытыми) сердечнососудистыми заболеваниями только с помощью традиционных факторов риска.

Рис. 6. Измерение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии вручную. (А) Серошкальное изображение дистального отдела общей сонной артерии в сагиттальной плоскости с нормальной ТКИМСА. Обычно измерения делают от дальней (задней) стенки на расстоянии приблизительно 1 см от каротидного синуса. Сосуд должен находится параллельно к поверхности датчика. Следует использовать калиперы формы "+", размещая перекресток на эхогенную интиму на границе интимы с аэхогенным просветом артерии и эхогенную границу адвентиции с гипоэхогенной медиа. ТКИМСА у этого пациента равна 0,67 мм. (В) На серошкальном изображении дистального отдела правой общей сонной артерии в сагиттальной плоскости видно увеличение ТКИМСА, которое достигает 1,13 мм.

В ходе немного меньшего исследования с привлечением 118 молодых пациентов (в возрасте от 35 до 59 лет), у которых проявлялся только один фактор риска, однако не было самого ССЗ, установлено, что в 13% ТКИМСА превышала 75-й перцентиль (что считается высоким риском). Из этого исходит, что даже молодые люди с, казалось бы, низким риском могут страдать тяжелым, однако бессимптомным, атеросклеротическим заболеванием. Поэтому, включение измерения ТКИМСА в оценку факторов сердечнососудистого риска может помочь идентифицировать молодых людей без явных симптомов, которым агрессивные превентивные мероприятия принесут пользу. Выводы нескольких других исследований говорят о возможности эффективного использования ТКИМСА для модификации Шкалы Риска Фремингема (Framingham Risk Score) и для улучшения классификации факторов риска ССЗ.

Изложенная выше информация, доказывающая значение измерений ТКИМСА для прогнозирования риска появления ССЗ, стала причиной их использования в качестве суррогатного маркера для определения эффективности лечения атеросклероза с помощью антигипертонических лекарств, ниацина, статинов, и других липидоснижающих препаратов, а так же благодаря изменению образа жизни. Существует огромный потенциал для усовершенствования процесса производства препаратов, путем создания легко измеряемых маркеров, которые бы на несколько лет опережали анализ данных, проведенных в ходе испытаний клинических маркеров. Одно из первых исследований, посвященных оценке влияния статина на прогрессирование субклинического атеросклероза, показало, что лечение розувастатином (Crestor) не только сдерживало прогресс атеросклероза, но и уменьшало размеры ТКИМСА на 0,0014 мм ежегодно, в отличие от увеличения на 0,0131 мм, вызванного употреблением препаратов плацебо. В результате, Управлением санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (the US Food and Drug Administration) розувастатин был признан препаратом, замедляющим прогресс атеросклероза. Исследования ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol/Использование Артериальной Биологии для Выявления Влияния Лечения на Сокращение Количества Холестерина) с дальнейшим отчетом показывают, что заметное сокращение ЛНП (< 100 мг/дл.) с помощью статина привело к уменьшению ТКИМСА за 13-месячний период. Актуальный мета-анализ 7 исследований статина обнаружил статистическую связь между прогрессом ТКИМСА и степенью сердечнососудистых проявлений.

ДИСКУССИИ ОТНОСИТЕЛЬНО ИЗМЕРЕНИЯ ТКИМСА

Медиа – это гипоэхогенная линейная структура, между эхогенной границей интимы с полостью просвета сосуда, и эхогенной адвентицией внешней артериальной стенки (см. Рис.1). Получение с помощью высокочастотного линейного датчика изображения в В-режиме перпендикулярно к продольной оси сосудов, обеспечивает четкую визуализацию слоев интима-медиа сонной артерии большинства пациентов (см. Рис. 1 и 2). Однако стабильный мониторинг ТКИМСА в качестве общепринятой практики вне исследовательской среды усложняется в связи с нехваткой стандартизированных протоколов.

Методологии, что использовались в ходе ранее упомянутых многоцентровых исследований, были достаточно противоречивыми. Некоторые из исследователей использовали максимальные измерения, другие – средний коэффициент, а остальные – низкие показатели. Кроме того, не было установлено общепринятой шкалы оценки факторов риска. В ходе определенных исследований пациентов разделили на квинтили; другие же использовали квантили; некоторые исследователи предпочитают использовать абсолютные величины отдельно для возраста, пола и этнического происхождения; другие же исследовали темпы роста.

Согласия относительно того, какой сегмент сонной артерии нужно измерять, еще не достигнуто. Измерения общей сонной артерии (ОСА) являются более постоянными и более простыми в повторении, в связи с тем, что сосуд большего размера, неглубоко расположен параллельно к коже. Внутренняя сонная артерия в основном расположена под углом по отношению к кожному покрову и, обычно, не имеет аналогичной внешней сонной артерии прямолинейной формы, что усложняет проведение постоянных расчетов. В исследованиях с использованием сонных артерий, данные относительно того, в каком из сосудов проявляется наибольшая взаимосвязь между ТКИМСА и сердечнососудистыми осложнениями, оказались противоречивыми. Использовались показатели как передней, так и задней артериальной стенки, а также среднее арифметическое из двух. Feinstein склоняется мысли о том, что более целесообразно делать сканирование передней стенки, принимая во внимание ее толщину и большую склонность к атеросклерозу (см. Рис. 5). Однако, искажение "ближнего поля" часто усложняет возможность ее изображения (см. Рис. 5), поэтому некоторые исследователи пришли к выводам, что УЗИ постоянно приуменьшает измерения ТКИМСА передней стенки на 20%, является более сложным в техническом плане и для дальнейшего воссоздания, а также не обеспечивает заметного усовершенствования предвидения риска. Измерения ТКИМСА передней стенки также считаются не настолько точными, в связи с тем, что ультразвуковой луч переходит от более эхогенных к менее эхогенным слоям на границе между адвентицией и медиа, а также интимой и полостью в передней стенке. Некоторые исследователи предпочитают односторонние измерения, в то время как другие требуют среднее арифметическое от измерений ТКИМСА левой и правой стороны.

Существуют также споры относительно того, правильно ли измерять ТКИМСА вручную (см. Рис. 6), или, возможно, лучше автоматизировано, с помощью программы выделения границ на артериальной стенке длиной 1 см (см.Рис.7). Сегодня большинство склоняется к использованию автоматических измерений с возможностями для ручной корректировки. Но, не смотря на то, что автоматизированные измерения намного проще проводить, их масштабы значительно больше, чем у ручных измерений. В связи с этим, для автоматизированных измерений не подойдут стандартизированные таблицы, созданые для ручных.

Еще одна обеспокоенность, связанная с измерением ТКИМСА, касается зависимости от оператора. Врач должен измерять ТКИМСА в долях миллиметра, который равняется максимальному разрешению даже наилучшего УЗИ-оборудования (0,1 - 0,2 мм пространственное разрешение). Именно поэтому, в ходе измерения настолько мелкой структуры существует значительная вероятность допустить ошибку при измерении перцентилей (см. Рис. 8). Расхождения в данных, касающихся коэффициентов взаимоотношения Спирмена, полученных всеми учеными, колебались в пределах между 0,75 и 0,86. Расхождения в данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования, также были большими и варьировались между 0,69 и 0,73. Это усложняет определение риска, потому что разница между категориями является очень незначительной. К примеру, в одном исследовании расхождения между отдельными картелями равно менее 0,1 мм, а разница между самым низким и наивысшим картелем – менее 0,3 мм.

Появление программы для выделения границ (краев) способствовало сокращению расхождений в толкованиях изображений. В ходе ее применения Gepner и коллеги сообщили, что врачи (опытные, или же новички) смогли обнаружить расхождения в измерениях ТКИМСА, равны 0,011 мм (± 0,004 мм) и 0,022 мм (± 0,004 мм) в контрольной группе. Сходство между результатами каждого исследователя в ходе личного обследования было высоким, со средним абсолютным отклонением равным 0,003 мм и 0,040 мм для опытных врачей и новичков, соответственно.

Дополнительными факторами, которые нужно принимать во внимание во время интерпретации измерений ТКИМСА, является влияние возраста, пола и этнического происхождения. В общем, ТКИМСА постоянно увеличивается приблизительно на 0,008 мм в год среди всего населения в возрасте от 45 до 85 лет. Однако, у пациентов с повышенным уровнем холестерина сыворотки крови и клиническими проявлениями атеросклероза, ТКИМСА увеличивается еще активнее на протяжении года. К тому же, у мужчин ТКИМСА по сравнению с женщинами обычно выше. К примеру, обнаружено, что средняя величина ТКИМСА для афро-американок в возрасте 65 лет равна 0,86 мм. Комплекс интима-медиа сонной артерии значительно толще у афро-американок, по сравнению с белыми или азиатками. Курение, повышенное систолическое давление, или повышенный уровень ЛНП также связаны с увеличенной ТКИМСА. Однако, не принимая во внимание хорошо известные расхождения в измерениях ТКИМСА среди разных групп населения, в ходе многочисленных исследований для упрощения априори были определены лимитные точки (cutoff points).

Несмотря на то, что ТКИМСА тесно связана с атеросклерозом, ее увеличение не является особенным симптомом. Утолщение комплекса интима-медиа сонной артерии может быть вызвано васкулитами, ревматоидным артритом или синдромом Такаясу.

Рис. 7. Полуавтоматические измерения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии. (А) Полуавтоматические измерения среднего отдела правой общей сонной артерии размером 1,4 см. ТКИМСА является нормальной и она равна 0,69 мм. (В) ТКИМСА у этого пациента немного увеличена и составляет 0,9 см, с максимальным показателем – 1,16 мм (С) ТКИМСА данного пациента заметно увеличилось, составляя 1,85 мм для 1, 21 см среднего отдела правой общей сонной артерии. (Права на А и С у Philips Healthcare; разрешение на использование)

Рис. 8. Расхождения в данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех привлеченных ученых. Ручное измерение. (А) Серошкальное изображения левой общей сонной артерии в сагиттальной плоскости показывает неправильное расположение калиперов для измерения ТКИМСА. Не только перекресток переднего калипера ошибочно находится над эхогенной границей между интимой и просветом сосуда, но он также не расположен прямо над нижним калипером. (В) Повторное измерение ТКИМСА в левой общей сонной артерии того же пациента что и на рисунке (А) показывает, что ТКИМСА равна 1,01 мм, а не 1, 62 мм.

В 2000 году на V Превентивной Конференции Американской Сердечной Ассоциации (the Prevention Conference V of the American Heart Association) был сделан вывод, что проведение тщательного ультразвукового обследования сонной артерии и измерения ТКИМСА у пациентов старше 45 лет позволит получить новую информацию, которой можно будет воспользоваться для определения факторов риска. В 2006 году, Специальная Комиссия для Обследования с Целью Предотвращения Сердечного Приступа и Обучения (the Screening for Heart Attack Prevention and Education Task Force), основываясь на оценке факторов риска у пациентов с очень высоким риском (ТКИМСА ≥ 1 мм или 75-я перцентиль), по сравнению из пациентами с умеренным риском (ТКИМСА<1 мм или 50-75-я перцентиль), рекомендовала лечебные стратегии, к которым принадлежит более активное сокращение ЛНП. Сейчас Американская Сердечная Ассоциация рекомендует проводить измерения ТКИМСА как часть клинического обследования риска появления атеросклероза. В нескольких публикациях обсуждаются подходы относительно введения традиционных расчетов для классификации риска, и, в частности, использования Шкалы Риска Фремингема, в основе которой лежат измерения ТКИМСА. Однако данные подходы не были признаны в длительных когортных исследованиях. К тому же, использование измерений ТКИМСА как маркера возможного риска появления ССЗ больше всего критиковали в связи с тем, что, хотя это и чудесный эпидемиологический инструмент, однако его использование для отдельных пациентов в лечебной практике, вне среды исследования, вызывает определенные трудности, связаны с нехваткой стандартизированных протоколов и критериев для отчетности. Не смотря на это, некоторые сдвиги в решение данного вопроса уже произошли, а общие заявления относительно стандартов для получения, измерения и отчетности о данных ТКИМСА уже были опубликованы или же рассматриваются.

В 2008 году Специальная Комиссия для Измерения Комплекса Интима-медиа Сонной Артерии (Carotid Intima - Media Thickness Task Force) Американского Союза Эхокардиографии (АСЭ - the American Society of Echocardiography/ASE) опубликовала руководящие указания, в основе которых 4 большие эпидемиологические исследования, представившие показатели ТКИМСА в перцентилях по возрасту, полу и расе. В данных указаниях речь идет о том, что измерения ТКИМСА и выявление атеросклероза могли бы способствовать улучшению определения риска появления ССЗ у пациентов со средними показателями. У этих пациентов есть от 6% до 20% шансов получить ИМ или умереть от ССЗ в течение 10 лет, однако у них нет зарегистрированного ССЗ или симптомов риска появления коронарной недостаточности. Специальная комиссия определила следующие клинические случаи, при которых было бы наиболее целесообразно проводить измерение ТКИМСА: лица с семейной историей ранних ССЗ у родственников первого поколения; лица в возрасте до 60 лет со значительным нарушением одного из факторов риска, которые в ином случае не проходили бы медикаментозное лечение; или женщины в возрасте до 60 лет, минимум с двумя факторами риска возможного ССЗ. Специальная комиссия пришла к выводу, что наличие атеросклероза или же размер ТКИМСА ≥ 75 перцентиля возраста, пола или расы пациента, указывает на увеличенный риск появления ССЗ и, возможно, на необходимость более активных мероприятий для его снижения.

Специальная комиссия не советует проводить ультразвуковое обследование лишь с целью выявления риска появления ССЗ у пациентов с выраженным атеросклерозом, или же если от его результатов не ожидается позитивного влияния на терапию. Кроме того, периодические измерения ТКИМСА для определения прогресса или регресса атеросклероза не рекомендуются для использования в современной клинической практике. Хотя, некоторые исследователи советуют проводить ежегодные осмотры, в случае, если замечены аномалии, а если результаты нормальные, то каждые 2-5 лет.

В соответствии с указаниями АСЭ, измерение ТКИМСА должно проводиться как составляющая тщательного сканирования экстракраниальных отделов сонной артерии на наличие атеросклероза, с целью достижения максимальной чувствительности для выявления субклинического сосудистого заболевания. Измерение сонной артерии должно проводиться с помощью линейного датчика с минимальной частотой 7 МГц, сканирования в В-режиме и наиболее современного оборудования, которое соответствует стандартизированным протоколам (см. нормативы Американского Института по Использованию Ультразвука в Медицине/ American Institute of Ultrasound in Medicine, Американского Колледжа Рентгенологии/ American College of Radiology или же Межобщественной Комиссии по Аккредитации сосудистых Лабораторий/Intersocietal Commission for the Accreditation of vascular Laboratories). Серошкальные ультразвуковые изображения с высоким разрешением показывают 3 четко выраженные слоя на стенке ОСА (Общей сонной артерии) (см. Рис.1). Посредине видно эхогенный линейный слой, который является интимой и границей интимы с просветом артерии. Снизу находится гипоэхогенный слой – медиа. Под ним расположен еще один эхогенный линейный слой, который выступает в роли адвентиции и её границы с мягкими тканями, которые окружают стенку. То есть, отображается 2 параллельные эхогенные линии, которые разделены более гипоэхогенной зоной. Не смотря на то, что атеросклероз и ТКИМСА активнее прогрессируют в зоне бифуркации общей сонной артерии и сегментах внутренней сонной артерии, измерение ТКИМСА нужно проводить, начиная от отдаленной стенки в дистальном отделе общей сонной артерии, сегментом длиной 1 см. На изображении сосуд должен быть прямым и горизонтальным (то есть, перпендикулярным к направленному УЗИ-лучу).

При возможности, пациентов нужно сканировать, используя стандартную 4-сантиметровую глубину. В таких условиях обычный размер в пикселях равен приблизительно 0,11 мм. В связи с тем, что ТКИМСА очень маленькая, разница в 1 цифровой пиксель может отнести пациентов к разным категориям риска. Именно поэтому внимание к используемому оборудованию, стандартизированному изображению, технике измерения (см. Рис. 8), а также правильной интерпретации полученных данных имеет решающее значение. Ввиду того, что толщина каротидной стенки не является постоянной, показатели, полученные при ручном измерении (см. Рис.6), могут не совсем точно отображать артериальные изменения. Поэтому, проводят повторные измерения нескольких расширенных сегментов, с минимальной длинной 1 см. Использование метода "от одного края к другому" (leading - edge - to leading - edge methodology) (см. Рис. 7) не только способствует улучшению общей оценки ТКИМСА, но также является более простым для воссоздания, с меньшими расхождениями в данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех ученых. В большинстве из ранее упомянутых исследований измерение ТКИМСА проводилось вручную, но специальная комиссия АСЭ, с целью улучшения воспроизводительности и сокращения длительности обследования, непосредственно рекомендовала использование полуавтоматизированной компьютерной программы для выделения границ, с возможностью ручного корректирования (см. Рис. 9). Исследователи считают, что измерения ТКИМСА, выполненные компьютерными программами, являются высшими, чем ручные измерения, к которым также относится метод "от одного края к другому" (leading edge measurements). Сегменты нужно измерять трижды и из трех разных плоскостей (латеральной, передней и задней, расстояние между которыми составляет 45°). Любой показатель, отличающийся больше, чем на 0,05 мм, нужно изъять. Таким образом, измерения ТКИМСА – это средние значения от полученных показателей. В некоторых лабораториях рекомендуют измерять ТКИМСА в нескольких сегментах, сообщая лишь максимальную величину, или также и среднее арифметическое нескольких максимальных величин (см. Рис. 10), хотя в нормативах АСЭ конкретно об этом не упоминалось. Измерения ТКИМСА задних стенок левой и правой ВСА проводятся отдельно. Любая фокальная плоскость в бляшке сегмента, который измеряют, также должна учитываться. Кроме того, все врачи, проводящие измерение ТКИМСА, должны пройти специальную подготовку.

Рис. 9. Ручная настройка компьютерной программы выделения границ (краев). Хотя большинство ученых считает, что автоматизированное измерение ТКИМСА общей сонной артерии длиной 1 см уменьшит расхождения в данных, полученных каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех привлеченных ученых, компьютеризированное измерение ТКИМСА, все же, остается несовершенным стандартом, результаты которого в большинстве случаев немного превышают показатели, полученные в ходе ручного измерения. Кроме того, возможность ручной коррекции рекомендована для повышения точности. В случае (А), например, линия, которая соответствует границе между адвентицией и медиа, имеет неправильную форму. Повторное измерение с применением ручной коррекцией в случае (В) позволяет выровнять эту линию и получить более точные показатели ТКИМСА.

Несмотря на ошибочное впечатление, что получение точных измерений ТКИМСА является легким заданием, большинство исследователей сообщают о значительных расхождениях между данными, полученными каждым исследователем в ходе личного обследования и показателями всех ученых. Далее будут описаны одни из самых распространенных ошибок и попытки их минимизации. Не следует делать измерения в том случае, если четко не видно границы между интимой и просветом артерии (см. Рис. 11). Самые эффективные приемы для улучшения видимости – это регулирование зоны фокуса, увеличения усиления, а также проверка, действительно ли сосуд находится горизонтально по отношению к датчику, что поможет улучшить разрешение.

Если расположение сосуда слишком поверхностное (<4 см), есть возможность получить ухудшенное изображение, вызванное искривлением толщины среза или артефактом в ближнем поле, поэтому можно попробовать воспользоваться гелевой подушкой, или нанести толстый слоя геля. В случае если сосуд извилист, для выравнивания ОСА можно немного вытянуть шею, или же попросить пациента повернуться на другую сторону. Использование зума не рекомендуется. В данном случае также не рекомендуется проводить внутрисосудистое ультразвуковое сканирование для обследования ТКИМСА.

Специальная комиссия АСЭ рекомендовала сравнивать показатели ТКИМСА путем качественного описания разного рода перцентилей. Измерения ТКИМСА ≥ 75 перцентиля считаются высокими и указывают на увеличенный риск появления ССЗ. Показатели между 25-м и 75-м перцентилем считаются средними и указывают на то, что риск появления ССЗ не изменился. Измерения ≤ 25 перцентиля считаются показателем низшей степени риска ССЗ, однако, оправдывает ли это менее агрессивную превентивную терапию, чем стандартный подход, остается неизвестным.

The United States Centers for Medicare and Medicaid сформировал Текущий код процедуры (0126T) для "Общего исследования ТКИМСА с целью определения развития атеросклеротических бляшек и изучения факторов риска возможного появления ишемической болезни сердца". Техас на сегодня является единственным штатом, где законодательно предусмотрено страховое возмещение за обследование ТКИМСА, тогда как в других больницах и клиниках пациенты должны заплатить от 160$ до 325$ за характеристику полученного изображения.

Многие актуальные исследования основное внимание обращают на выявление уязвимой/неустойчивой бляшки, то есть геморрагической и/или воспалительной бляшки, у которой больше шансов прорваться, высвобождая тромбогенное вещество из своего ядра в кровь. Это ускоряет тромбоэмболические проявления (осложнения), результатом чего может стать ИМ и/или сердечный приступ. В недавно опубликованных гистологических исследованиях четко видно, что прогресс неоваскуляризации в бляшке, равно как и увеличение концентрации сети мелких кровеносных сосудов в адвентиции, являются характерными чертами уязвимой бляшки. Несколько исследователей убедительно доказали, что улучшение визуализации бляшки в поздней фазе обследования с использованием УЗИ-контрастных веществ, взаимосвязано с увеличенной неоваскуляризацией в бляшке, и может служить суррогатным маркером, показывающим наличие уязвимой бляшки. Кроме того, в 2006 году Feinstein допустил, что ухудшение визуализации бляшки в поздней фазе обследования с использованием УЗИ-контрастных веществ могло проявляться у пациентов, которые реагировали на лечение статином. Совсем недавно несколько исследователей сообщили, что у пациентов с клиническим атеросклерозом прослеживается улучшение визуализации бляшки, в отличие от пациентов с бессимптомным атеросклерозом в поздней фазе обследования с использованием УЗИ-контрастных веществ. Они также выявили, что улучшение визуализации бляшки происходило в тех зонах, которые были гипоэхогенными на серошкальном ультразвуковом изображении, подтверждая предыдущие идеи о том, что гипоэхогенная бляшка более склонна к кровотечению. Кроме того, Staub с коллегами пришли к выводам, что улучшение визуализации бляшки было прямо связано с выраженностью стеноза сонной артерии. Не смотря на то, что в данном обследовании участвовало небольшое количество пациентов, вполне возможно, что улучшение визуализации бляшки в поздней фазе обследования с использованием УЗИ-контрастных веществ может применяться в обследовании на наличие уязвимой/неустойчивой бляшки, или в качестве оценки факторов риска у пациентов и гипоэхогенными или обширными бляшками (extensive plaque). Возможно, улучшение визуализации бляшки поможет обнаружить пациентов, которые, со стенозом внутренней сонной артерии ≥ 70% или в пределах 50-69%, больше всего рискуют получить сердечный приступ, в связи с чем лечение было бы для них полезным.

Рис. 10. (А, В) Отклонение от нормы размеров комплекса интима-медиа сонной артерии. Серошкальные изображения в сагиттальной плоскости, полученные от двух пациентов с аномальным утолщением комплекса интима-медиа. Точно не известно, будет ли более правильно и клинически значимо определять средний показатель для сосудистой стенки длиной в 1 см, вместо максимальной толщины, которая в двух случаях будет отличаться. Для многих больших исследований характерна разнообразность в методологии получения результатов.

Рис. 11. Нечеткое изображение комплекса интима-медиа сонной артерии. Не смотря на то, что КИМСА у этого пациента кажется утолщенным, эхогенная линейная граница между интимой и просветом сосуда не постоянно видима. Именно поэтому данное изображение не подходит для измерения ТКИМСА.

Эластография также считается одним из способов определения уязвимой/неустойчивой бляшки. Холестериновые и геморрагические бляшки могут быть более эластичными, чем кальцинированные, стабильные бляшки, хотя не настолько же, как обычная артериальная стенка. Ожидается, что эластичная бляшка должна проявлять большее механическое напряжение. Сниженная эластичность бляшки может повлечь за собой усиление внешнего напряжения и стресса, приводя к разрыву. Клиническое значение эластографии (и полученных с ее помощью показателей стрейна и деформации/radial strain and shear distribution) на данный момент остаются противоречивым и нуждаются в дальнейшем изучении.

Жесткость артерий также можно определить разными способами с помощью УЗИ, включая скорость импульса; изменение в диаметре во время сердечного цикла; растяжимость, эластичность и механическое напряжение на окружности сосудистой стенки; индекс пульсативности; а также проверку реакции плечевой артерии. Оказалось, что жесткость артерии связана с гипертонией, диабетом, и проявлениями ССЗ. И все же, пока не найден наиболее оптимальный и надежный способ измерения жесткости артерий, большинство из этих методов остаются актуальными для проведения исследований.

ВЫВОДЫ

Результаты многочисленных исследований доводят целесообразность использования ТКИМСА как суррогатного маркера наличия атеросклероза или риска проявлений ССЗ. Кроме того, измерение ТКИМСА оказалось полезным в условиях исследования ради изучения прогресса болезни. Его также можно использовать в качестве эффективного, легкого в измерении маркера в клинических исследованиях, которые будут оценивать терапевтическую эффективность препаратов и изменения в образе жизни (потеря веса, физкультура), направленные на сокращение риска появления ССЗ. Хотя ТКИМСА и признано независимым фактором риска возможного появления ССЗ, еще не было точно доказано, имеет ли клиническая польза от применения ТКИМСА преимущество над традиционными моделями выявления риска ССЗ, среди которых Шкала Риска Фремингема или SCORE – Systematic COronary Risk Evaluation.

Это связано с необходимостью проведения анализа результатов исследований, чтобы выявить, приведет ли усовершенствование прогнозирований риска, путем измерения ТКИМСА и ультразвуковом обследовании сонной артерии, к позитивным последствиям в выявлении ССЗ. Именно поэтому в основе рекомендаций относительно клинической практики, предложенных АСЭ, лежат исключительно данные наблюдений. Остаются противоречия, которые касаются методологии измерения и отчетности. Не смотря на то, что многочисленные исследования с привлечением большого количества ученых, сообщают о тесной взаимосвязи между увеличением ТКИМСА и риском появления ССЗ, методы измерения и определения результатов ТКИМСА в большинстве случаев отличаются. Это так же касается постоянного несоответствия между собственными и общими выводами наблюдателей, в независимости от протокола, которого они придерживались во время измерения настолько маленьких структур, что размер некоторых из них достигал лимита пространственного разрешения даже наиболее современного ультразвукового оборудования. В связи с отсутствием унифицированности, большинство клинических центров предпочитает методологию, предложенную АСЭ. Однако в ближайшем будущем ожидается, что Сообщество по Обследованию и Предотвращению Атеросклероза (the Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention) представит новые общие нормы, определяющие методологию и правила отчетности, а также пациентов, подлежащих ультразвуковому обследованию.