Лимфоток

Дорогие специалисты ультразвуковой диагностики!

Ultrasound Club представляет одиннадцатую в серии статью по практическому ультразвуку доктора Джейсона Бернхольца, одного из пионеров данного метода визуализации.

Медицина требует учиться постоянно. Наших знаний никогда не хватает, но действовать всё равно нужно — прежде всего в интересах здоровья пациента. При этом мы тонем в море сведений, особенно когда пытаемся укрепить и расширить фундамент своих знаний.

По-моему, немалую роль здесь играет интуиция. Это всё, что мы когда-либо видели, слышали и читали, но не можем немедленно вспомнить осознанно. Порой изображение на экране словно нажимает нужную кнопку — и скрытая память оживает.

Летом 1966 года в конце третьего курса обучения в медицинской школе мне посчастливилось пройти факультативный курс экспериментальной кардиососудистой хирургии. Один из проектов был связан с повышением сердечного выброса для преодоления застойной сердечной недостаточности путем электостимуляции левого желудочка.

В одной из моделей правожелудочковой недостаточности у собак хирургически создавали асцит: через разрез верхнего отдела живота на грудной проток накладывали кольцо в месте прохождения диафрагмы справа от аорты. К случаю, который воскресил это воспоминание, вернёмся позже. Сначала — о движении лимфы.

Следующее воспоминание — 1978 год в Бостоне, когда я был главным радиологом в Бостонской женской больнице (моя любимая должность). Мне действительно посчастливилось поработать с доктором Фредом Фриголетто, одним из основателей узкой специальности, известной сейчас как медицина матери и плода, а также с доктором Ширли Дрисколл, на то время вероятно лучшим в мире специалистом по патологиям плода.

В одном из случаев мы обнаружили подкожные кистозные полости в шее плода, после чего был проведен амниоцентез и диагностирована моносомия Х, т.е. синдром Тернера. Вероятно, это был первый пример характерного ультразвукового признака анеуплоидии. В то время мы, скорее всего, были единственными, кто использовал электронный секторный сканер (фазированная решетка) для визуализации плода. Качество ультразвуковых изображений улучшилось в начале 1980-х годов. Появилось огромное количество работ по кистозным гигромам плода, которые также считали характерным признаком синдрома Тернера. В то время все изображения были трансабдоминальными.

Знаковая публикация

К 1985 году Берил Бенасерраф — прежде моя ученица, затем коллега, а позднее заслуженно более известная, чем я сам, — собрала серию изменений кожи шеи плода в начале второго триместра. Случаи описывали она, Фред Фриголетто и её ведущий сонографист Лейн Лабода. Примерно в половине обнаружили хромосомные аномалии; по меньшей мере 30% из них приходилось на синдром Дауна. Отсюда выросли современные антенатальные протоколы УЗ-скрининга анеуплоидий. Тогда предполагали связь с задержкой развития лимфатической системы между 10 и 15 неделями.

Когда открытия Берил были впервые опубликованы, они вызвали существенную полемику. Почти во всех негативных комментариях упоминалось плохое качество изображения, которое обеспечивало оборудование, используемое критиками. Конечно, когда стало доступно эндовагинальное сканирование, сомнений в универсальности и ценности ее работы больше быть не могло.

Расширение воротникового пространства и скрининг

Намного позже акушерское сообщество снова вернулось к этим ранним работам. Тогда в основном использовалась трансабдоминальная визуализация, она была довольно ограниченной и сводилась к выявлению однородного «поднятия» кожи с задней стороны шеи, т.е. утолщения воротникового пространства. Считается, что при толщине воротникового пространства (ТВП/NT*) более 2-3 мм существует примерно 50% риск серьезной анеуплоидии.

Примерно в 10% случаев увеличенной ТВП при нормальном кариотипе обнаруживают значимый врождённый порок сердца. ТВП стали широко использовать для скрининга, иногда вместе с биохимическими маркерами материнской сыворотки, чтобы отбирать пациенток для амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (БВХ/CVS**). Это дополнило распространённое тогда возрастное показание: старше 35 лет к моменту родов при одноплодной беременности и 33 лет — при двойне.

Отделения лучевой диагностики, где чаще применяли трансвагинальный доступ, в основном приняли этот подход. Но отдельные кистозные гигромы и увеличенная ТВП выглядели по-разному. Обе находки нередко сочетались с небольшими плевральными или перикардиальными выпотами, асцитом либо более распространённым подкожным отёком — их объединяли понятием водянки, имеющей собственные причины и механизмы. В рецензируемой литературе постепенно возникла серьёзная путаница: что означают два разных типа изменений шеи и насколько каждый связан с анеуплоидией или другими генетическими нарушениями?

Случай 1: беременность, день 64

В моей собственной частной практике мы проводим рутинные исследования по направлениям от местных врачей, а также повторные исследования с целью получения независимого мнения по направлениям из более обширного региона.

Большинство направленных ко мне случаев «аномальной ТВП» оказывались нормальными эмбрионами, лежавшими спиной на амнионе. Недавно из клиники лечения бесплодия направили пациентку: на сроке 11,2 недели у эмбриона заподозрили увеличение ТВП. Эмбрион, плотность которого выше плотности околоплодной жидкости, располагался в нижней части плодного мешка и лежал на амнионе. Ниже — трансвагинальное изображение шеи, энергетический доплер сердца и трёхмерный обзор.

Все изображения любезно предоставлены доктором Джейсоном Бернхольцем.

Наблюдаются множественные кистозные гигромы, в сердце явной патологии не выявлено. 3D выглядит «неправильным» из-за диспропорции. Больше не выявлено никаких отклонений. Мы сделали бесклеточный анализ ДНК плода на основе материнской крови, который через несколько дней установил, что это случай трисомии 18.

Недавние работы установили, что при наличии шейных изменений любого типа в начале второго триместра существует высокая вероятность анеуплоидии, однако более широкого разнообразия типов, чем считалось ранее. Бесклеточный анализ ДНК — хорошая отправная точка, однако, если он нормальный, необходим амниоцентез. Когда и он нормальный, тогда необходимо сделать микроматричный анализ (который ищет микродупликации и микроделеции), это позволяет обнаружить проблемы, которые могут быть связаны с серьезными нарушениями развития, но не сопровождаются другими выявляемыми антенатальными анатомическими «находками». Аналогичного порядка действий следует придерживаться при обнаружении пороков сердца в отсутствии других признаков.

«Млечные вены»

Чтобы разобраться в противоречивых лекциях и курсах о воротниковом пространстве, стоит вернуться к обычному научному поиску — и выйти за пределы литературы по клиническому УЗИ. Это может сделать любой, у кого есть интернет. Приведу ключевые работы, помогающие связать разрозненные наблюдения. Если захотите продолжить поиск самостоятельно, начните в PubMed со слов lymphangiogenesis — «лимфангиогенез» — или lymphatic morphogenesis — «морфогенез лимфатической системы».

Лимфатические сосуды впервые описали в XVII веке как «млечные вены» в брыжейке собаки после обильной еды.¹ Основу понимания ТВП заложила работа Флоренс Сэбин более 110 лет назад,² задолго до появления УЗИ. В кропотливых опытах с введением чернил она наблюдала, как эндотелиальные клетки отпочковываются от кардинальных вен**** и образуют парные яремные мешки. Из них развивается лимфатическая система, включая грудной проток.

Перейдём к более новым исследованиям. Гильермо Оливер с коллегами³ показал: формирование лимфатического мешка запускает ген prox1, Prospero homeobox 1. Он служит фактором транскрипции в эндотелиальных клетках кардинальных вен. Так появляется связь между генетическим механизмом и тем, что видно на УЗИ. Другие этапы развития лимфатической системы, очевидно, регулируются другими генами. Формирование мешков начинается примерно на шестой неделе беременности.

Утолщение воротникового пространства — самое легкое для объяснения наблюдение. Если грудной лимфатический проток и лимфатическая система формируются, но мешки не открываются в вены (в результате отсутствия или задержки генетического сигнала), будет присутствовать диффузная лимфедема в шее, сопровождающаяся персистенцией и дилатацией одного или обоих яремных лимфатических мешков. Когда перед вами настоящий случай расширения воротникового пространства, вы также увидите расширенные мешки.

При срабатывании различных генов один за другим существует возможность того, что различные формы хромосомных аномалий будут проявляться одним и тем же морфологическим признаком. Также довольно часто встречаются персистенция яремных лимфатических мешков без какого-либо отека кожи на шее. Это кажется моногенным нарушением, оно не связано с анеуплоидией, тем не менее является серьезным, поэтому перед тем, как решить, что это безобидная находка, необходимо провести микроматричный анализ.

Кровообращение плода происходит под низким давлением, т.е. с высокой частотой сердечных сокращений и небольшим ударным объемом. Сердечная недостаточность у эмбрионов и плодов диастолическая. Высокое давление в яремных венах, препятствующее лимфодренажу, также будет вызывать утолщение воротникового пространства в первом и вначале второго триместров, именно поэтому такая высокая частота врожденных проблем с сердцем, выявляемых в случаях утолщения шейного пространства и эуплоидии.

Сроки проявления

Между 10 и 12 неделями беременности может наблюдаться временное минимальное «поднятие» кожи шеи, которое обычно уже отсутствует после 16 недель и не связано с какими-либо проблемами. По-настоящему патологические шейные признаки проявляются рано, вместо того, чтобы исчезать, они остаются и усугубляются. Тем не менее, существует распространенное мнение, что «скрининг» следует проводить примерно на 12 неделе. Оно предположительно основано на концепции Джона Доббинга4, согласно которой система каждого органа имеет временные рамки чрезвычайной уязвимости к травмам.

Временный характер изменений кожи шеи на ранних сроках объясняют изящные микроскопические исследования раннего человеческого плода, выполненные профессором В. М. Петренко и коллегами.⁵ Они показывают, что гладкая мускулатура и клапаны лимфатических сосудов начинают развиваться во втором триместре, а затем постепенно созревают функционально. Физиология развития лимфатической системы сложна и очень интересна. В последнее время появились модели «лимфангионов» — функциональных единиц, обеспечивающих однонаправленное продвижение тканевой жидкости к грудному протоку.⁶

Реальное значение расширения воротникового пространства

Простой «скрининг» сосредоточился на изображениях низкого разрешения и одной лишь ТВП. При обычном трансвагинальном исследовании с высоким разрешением и низким уровнем шума множественные отдельные подкожные кистозные образования шеи встречаются чаще, чем увеличение ТВП. Их можно обнаружить в широком диапазоне сроков беременности; они теснее связаны со значимыми генетическими аномалиями.

В предлагаемом объяснении простое расширение воротникового пространства связано с отсутствием грудного протока либо отсутствием его сообщения с венозной системой. Множественные кистозные гигромы, независимо от состояния протока, связаны с пороком развития мелких лимфатических сосудов. Уже выявлено около 30 генов, участвующих в лимфангиогенезе, морфогенезе, перестройке и созревании лимфатической системы.⁶ Неудивительно, что за одной группой антенатальных УЗ-признаков может стоять столь широкий круг генетических нарушений.

Афоризм Ньютона о том, что «природа ненавидит вакуум» фундаментален в физике и химии. Что касается биологических наук, необходимо помнить, что «природа любит избыток». Наша задача как специалистов диагностической визуализации перестать смотреть на отдельные «магические» признаки чего бы то ни было, а вместо этого постараться понять разнообразие механизмов, которые приводят к тому, что мы видим. И конечно, для скрининга ТВП необходима визуализация, которая обеспечивает самое лучшее качество изображения, в большинстве случаев это трансвагинальная визуализация.

Показательный случай

Примерно тогда же к нам направили взрослого мужчину с довольно расплывчатым вопросом. Речь, кажется, шла о выраженном ожирении и о том, что вес снижается только на диуретиках. Несколькими месяцами раньше он лежал в больнице с пневмонией. Пациент оказался очень приятным, но чрезвычайно крупным; я боялся, что аппарат не даст достаточно качественного изображения.

Однако стоило поставить датчик в правое подреберье — обычно я начинаю с печени, — как стал виден выраженный асцит. Ни утолщения брюшной стенки, ни избытка жира в других областях не оказалось. Жидкость была анэхогенной, образований на брюшине не было. Печень и почки выглядели нормально; печёночные вены были проходимы и обычного диаметра. Краткий осмотр сердца тоже не выявил отклонений. Через несколько минут нашлась главная, совершенно неожиданная подсказка, позволившая отодвинуть большинство опасных причин. Вот за что я люблю диагностическое УЗИ — особенно возможность вести поиск прямо во время обследования.

 
Кожа нижней части живота была пузырчатая вследствие лимфедемы, также присутствовал крупный подкожный околопупочный мешок, который открывался в брюшную полость.

Помните лабораторных собак с хирургическими асцитами? Если вы внимательно читали про лимфатическую систему, то должны были узнать, что наиболее распространенной причиной асцитов в целом является филяриатоз, которым страдают более 100 миллионов людей там, где комары заражены Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Эти паразиты проникают в поверхностную лимфатическую систему и переходят в центральную, оставляя закупоренные лимфатические сосуды по пути перемещения.

Поэтому, конечно, мы посмотрели грудной лимфатический проток, который выглядел аномально (изображение ниже). Метод визуализации терминального отдела грудного лимфатического протока, который прилегает к левой яремной вене, был опубликован Сигером и др. (Radiology, September 2009, Vol. 252:3, pp. 897-904).

Филяриатоз обычно поражает ноги или половые органы, распространяясь вверх от инфекции, приобретённой при хождении босиком по заражённой местности. Наш пациент был оружейником и профессиональным стрелком. Во время работы инструктором в тропиках он стрелял из положения лёжа — этим я и объяснил проникновение паразитов через переднюю нижнюю часть живота.

Заключение

Осваивая УЗИ, рентгеновскую или радионуклидную диагностику, мы стараемся справиться со сложностью через узнаваемые картины и «магические» патогномоничные признаки. Но организм и болезни устроены иначе. По мере накопления знаний замечаешь уже не только различия, но и общие механизмы, связи между случаями. Интуиции хватает, чтобы ориентироваться в ежедневном разнообразии. Вспомните этих двух пациентов: внешне совершенно разные истории, но обе — на одной ветви патофизиологического дерева.

Литература

1. Asellius G. De lactibus sive lacteis venis. Milan: J.B. Bidellium; 1627.
2. Sabin FR. On the origin of the lymphatic system from the veins and the development of the lymph hearts and thoracic duct in the pig. Am J Anat. 1902;1(3):367-389.
3. Yang Y, Garcia-Verdugo JM, Soriano-Navarro M, et al. Lymphatic endothelial progenitors bud from the cardinal vein and intersomitic vessels in mammalian embryos. Blood. 2012;120(11):2340-2348.
4. Smart JL, Dobbing J, Adlard BPF, Lynch A, Sands J. Vulnerability of developing brain: relative effects of growth restriction during the fetal and suckling periods on behavior and brain composition of adult rats. J Nutr. 1973;103:1327-1338.
5. Petrenko VM, Gashev AA. Observations on the prenatal development of human lymphatic vessels with focus on basic structural elements of lymph flow. Lymphat Res Biol. 2008;6(2):89-95.
6. Schulte-Merker S, Sabine A, Petrova TV. Lymphatic vascular morphogenesis in development, physiology, and disease. J Cell Biol. 2011;193(4):607-618.

*NT nuchal translucency – воротниковое пространство
** СVS chorionic villus sampling – биопсия ворсин хориона
***Радиологическое отделение – в США и Западной Европе так часто называют отделение лучевой диагностики, к которым как-правило относится и УЗД
****Кардинальные вены присутствуют на эмбриональной стадии развития человека и высших позвоночных