Жировой гепатоз и фиброз печени

Дорогие специалисты ультразвуковой диагностики!

Ожирение приобретает масштабы эпидемии. УЗИ печени, всегда входившее в базовые навыки специалиста, стало обязательной составляющей почти каждого исследования брюшной полости — от пациентов предподросткового возраста до пожилых людей.

Я начну с жировой инфильтрации (стеатоз). Это самая распространенная причина воспаления** печени, ведущая к фиброзу, который впоследствии может прогрессировать в цирроз печени. Распознавание жировой болезни печени и фиброза — основная задача серошкальной УЗ диагностики.

Такие исследования сильно зависят от настройки аппарата. По моим ощущениям, с 1980-х технический прогресс здесь был очень медленным, если вообще заметным. Неудивительно, что, почти отчаявшись, УЗ-сообщество с таким интересом встретило разные виды эластографии.

Я считаю, что во всех последних сканерах заводские предварительные настройки для визуализации печени позволяют работать только с крайними формами вышеуказанных состояний, поэтому, используя эти настройки, вы полностью упускаете возможности ранней диагностики, которые открывает ультразвук.

Меня нередко удивляют работы о МРТ при жировой болезни печени. Сначала авторы оговаривают: УЗИ применять можно, «но оно не даёт количественной оценки». Затем проводят сложный анализ — и в конце предлагают несколько качественных категорий, мало отличающихся от привычной визуальной градации в лучевой диагностике и патоморфологии.

Кажется, всем хочется свести сложную задачу к простому числу. Но это не всегда возможно и не всегда полезно. МРТ — прекрасный инструмент; вот только для быстрого недорогого амбулаторного скрининга, которым мы ежедневно занимаемся, он не подходит.

Покажу, как улучшить изображение на любом УЗ-аппарате и извлечь дополнительную информацию с помощью обычного старого компьютера — в кабинете или дома.

Жир

Печень становится «жирной», когда триглицериды накапливаются в цитоплазме гепатоцитов, сначала в форме крошечных везикул, некоторые из которых впоследствии объединяются в более крупные глобулы, которые могут вытеснять ядра или другим образом деформировать клетку. Все эти везикулы, конечно, намного меньше самой короткой длины волны, применяемой в УЗ диагностике.

Ультразвуковые признаки связаны с изменением незеркальных компонентов сигнала, участвующих в рассеянии. Обычно это печень нормальной формы и размеров, с сохранной сосудистой архитектоникой, но яркая, словно «жирная», без усиления затухания.

В паренхиме много мелких спеклов***, уровень шума повышен. Обычно луч без труда проникает до почки, а печень заметно ярче почечной паренхимы. Если усиление не завышено, за печёночными венами можно также заметить усиление по типу ring-down.

При наличии отрицательного градиента между свойствами крови в сосуде и окружающих сосуд клеток печени с жировой инфильтрацией круглое поперечное сечение сосуда действует как собирательная линза, которая фокусирует луч и способствует увеличению обратного рассеяния. Это может быть трудно заметить, но если вы все же это видите, а в остальном печень выглядит нормально, возможно следует отметить необходимость повторного исследования через некоторое время и подсказать направляющему врачу, что неплохо бы назначить кое-какие анализы (например, на триглицериды в сыворотке).

Почему нужно выявлять жировую инфильтрацию печени?

Связь ожирения со стеатозом очевидна. У пациента весом 135 кг ожидаешь увидеть жировые изменения печени — но находишь их не всегда. И наоборот, находка может сильно удивить у человека с нормальным ИМТ, без злоупотребления алкоголем, других провоцирующих состояний или соответствующих лекарств в анамнезе.

Принято считать, что жировая дистрофия печени— это часть метаболического синдрома, который проявляется клинически после десяти или более лет постоянного субклинического нарушения. Я рассматриваю жировую дистрофию печени как причину или стимулирующий фактор метаболического синдрома, поскольку это первое, что обнаруживается с помощью ультразвука.

Большинство моих пациентов — женщины, направленные по гинекологическим поводам. По какой-то причине лишь немногие регулярно проверяли холестерин, триглицериды и гликированный гемоглобин HbA1c. Кстати, жировая болезнь печени гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

Ранние стадии стеатогепатоза обратимы. Если я обнаруживаю жировую дистрофию печени у полных пациентов, я рассказываю им, что люди, у которых в печени откладывается или накапливается жир, подвержены риску гипертонии и диабета, а также осложнений, связанных с этими состояниями. Как правило, они начинают серьезнее, чем раньше подходить к похудению и упражнениям.

Я подозреваю, что в будущем лечение жировой дистрофии печени (как с другими признаками метаболического синдрома, так и без них) будет включать медикаментозное лечение статином, который ограничивает воспалительный компонент, ускоряющий клиническое ухудшение у таких пациентов. В последнее время также наблюдается интерес к использованию в качестве профилактического средства куркумина, активного ингредиента специи кукурмы, однако необходимо еще решить проблему биологической доступности и дозировки.

Точное определение жировой дистрофии печени (жир составляет 5,5% или более веса печени) требуется для научной работы. Что касается принятия клинических решений, если внутрипеченочный жир обнаруживается с помощью ультразвука, это достаточное основание для принятия профилактических мер. Жировая болезнь печени в настоящее время встречается у 15% населения Китая и 30% населения США.

По прогнозам, неалкогольная жировая дистрофия печени станет заболеванием №1 в мире менее чем через десять лет. Стеатогепатоз прогрессирует в фиброз или цирроз у сравнительно небольшого процента пациентов, однако нагрузка, которую метаболический синдром и его осложнения создадут на любую систему здравоохранения, будет очень большой. С помощью рутинных ультразвуковых исследований, которые включают исследование печени, можно обнаружить наличие данного состояния на стадии, когда оно поддается лечению.

Диффузное и зональное распространение болезни, этнические группы и генетика

Пациенты, которые приходят ко мне по направлениям, в основном белые и латиноамериканцы (в основном мексиканцы), а также немного афроамериканцев и азиатов. Это преимущественно, но не исключительно женщины, в основном взрослые, а не дети. Если говорить о жировой дистрофии печени, то она непропорционально чаще встречается у латиноамериканцев (женщин и мужчин), чем у других этнических групп. Такое же наблюдение было сделано в нескольких серьезных исследованиях с большими группами пациентов и точной характеризацией жировой дистрофии печени.

Наивно предполагать, что причиной жировой болезни печени является только питание, это неверно. Очевидно, что, когда заболеваемость существенно варьируется в зависимости от этнической группы, должен присутствовать генетический фактор (или, как обычно, факторы). В последние годы было получено много информации о генетике жировой дистрофии печени. Она сложная. Согласно подтвержденному открытию, один нуклеотидный полиморфизм (ОНП) гена, который отвечает за окисление жирных кислот, особенно часто встречается у латиноамериканцев.

Посмотрите на изображение ниже. Есть еще одно практическое соображение, связанное с визуализацией стеатогепатоза. Мы привыкли рассматривать жировую болезнь печени как «диффузное» заболевание, которое равномерно поражает печень. Первые несколько раз, когда вы видите округлый гипоэхогенный «узел» в жировой печени, вы предполагаете, что это метастатический очаг, даже если это по совокупности признаков не очень похоже на метастаз.

Помню, в 1980-х я несколько раз брал биопсию таких «узлов» под УЗ-контролем. Ответ всякий раз был один: «нормальная печень». Мы переживали, не прошла ли игла мимо. Постепенно стало ясно: это островки нормальной ткани, ещё не накопившей жир или по какой-то причине устойчивой к нему. На следующем изображении такой неизменённый участок расположен по периферии.

Умеренная жировая дистрофия печени 42-летней женщины с более выраженным участком в задней части правой доли печени, прилегающим к неподверженным жировым изменениям периферийным участкам.

С 1990-х, во многом благодаря КТ, стало известно, что жировая дистрофия печениможет состоять из различных зон жировой инфильтрации и нормальной ткани. Я однажды видел правую долю, которая выглядела как знак инь-янь с гиперэхогенной верхней частью и криволинейной границей над нормальой нижней частью. Вот почему я это вспомнил: если причина в ОНП, вы увидите диффузное распространение и поражение всех клеток и нечто абсолютно другое в случае генетического мозаицизма.

Это явление хорошо известно в дерматологии: системные заболевания на коже проявляются «пятнами» или участками вдоль дерматом. Сыпь появляется в клетках с «плохим» ОНП. Возникает более простой вопрос: какая на самом деле инфильтрация — диффузная или зональная?

Это важно, когда для биопсии берут небольшой фрагмент печени или выбирают область измерения при эластографии. Какой объём ткани исследовать и сколько измерений делать? При растущей опухоли ответ, возможно, найти проще. При зональном распределении жира или фиброза репрезентативность выборки становится проблемой.

Деятельность адипоцитов

Я не буду много рассказывать о второй стадии разрушения печени — воспалении. Воспаление, по сути, не оказывает существенного влияния на ультразвуковые изображения. Я предполагаю, что к тому времени, когда мы уже обоснованно уверены в наличии жировой инфильтрации, небольшой воспалительный компонент уже присутствует, а любые изменения в мелких сосудах намного меньше тех, которые могут быть обнаружены с помощью допплера.

Между прочим, действительно чувствительный доплер был бы волшебным инструментом, ведь адипоциты при ожирении выделяют вазоактивные факторы, которые ограничивают кровоток, вызывая гипоксию участка, и способствуют выделению воспалительных факторов, что ведет к гипертрофии адипоцитов. Это противоположно тому, что мы ожидаем при воспалении в любой другой части организма.

Главный урок молекулярной биологии и геномной медицины для меня — невероятная сложность физиологических и патологических процессов. Жировая клетка ничуть не проще любой другой. Если при ожирении адипоциты выделяют больше лептина, способствующего гипертрофии миокарда, у меня появляется повод включить измерение стенки левого желудочка в обследование пациента с высоким ИМТ.

Словосочетание «комплексный подход» мне, честно говоря, порядком надоело. Но если мы хотим заниматься ранней диагностикой и профилактикой, вряд ли можем позволить себе ограничиться одним органом или участком тела.

Ожирение способствует воспалению. Уже установлено много молекулярных и генетических механизмов, запускающих воспалительную реакцию. Для наших целей его стоит рассматривать как аналог хронического воспаления при вялотекущей персистирующей инфекции. Я не знаю, повышает ли накопление жира в клетках печени экспрессию провоспалительных генов или активирует их, либо изменения начинаются с разрушения клеток и последующей клеточно-опосредованной воспалительной реакции.

В конечном итоге большое количество жира в печени приводит к воспалению. В самой печени выделяющие коллаген звездчатые клетки активируются воспалением. Хронический очаговый холецистит — это патофизиологическое воздействие на непосредственно прилегающий орган. Это важное связующее звено между многолетним ожирением и последующей желчнокаменной болезнью.

Коллаген, коллаген и еще раз коллаген

В последние годы коммерческая ультразвуковая индустрия уделяет много внимания диагностике фиброза печени — возможно, потому, что мы осознали высокую распространённость инфицирования гепатитом C. Вокруг немало внешне здоровых людей с ожирением, а его неблагоприятные последствия могут проявиться лишь спустя много лет. Поэтому общество почему-то считает эту проблему менее насущной, чем контакт с вирусом.

Каково бы ни было эмоциональное отношение к чрезмерному употреблению углеводов и алкоголя и боязни вирусного гепатита, фиброз представляет собой клинически важную проблему, ведь он способен влиять не только на качество, но и на продолжительность жизни. Наша задача — идентифицировать наличие потенциального риска (например, стеатоз) и определить наличие и степень фиброза.

Одной из основополагающих работ в сфере диагностического ультразвука, я всегда считал работу Fields S, Dunn F. Correlation of echographic visualizability of tissue with biological composition and physiological state. J Acoust Soc Am. 1973;54(3):809-12. То, что мы картируем с помощью ультразвука, это в основном модуль объемной деформации объемных элементов нашей выборки, в основном количество, тип и макроструктура коллагенового эндоскелета «мягких тканей».

Из-за множества крошечных участков коллагена паренхима печени выглядит грубой и гетерогенной и затухание ультразвука существенно увеличивается. Мне нравится получать увеличенные изображения небольших участков паренхимы печени, обычно с частотой от 5 до 7 МГц или от 15 до 18 МГц, где это возможно. О фиброзе обычно свидетельствуют яркие крапинки в секторе сканирования.

Если вдуматься, эластография — это способ увеличения контрастности тканей за счет снижения пространственного разрешения, и существует составной показатель (т.е. жесткость), который характеризует среднее значение этой характеристики. Это хорошо применимо к большим однородным измененным участкам. Здесь меня смущает то, что на мы хотим идентифицировать фиброз как при биопсии на микроскопическом уровне.

Полагаю, небольшая неоднородность фиброза, пульсация сосудов, дыхание и, возможно, меняющийся контакт датчика с кожей объясняют разброс эластографических показателей при повторных измерениях в одном месте. Используем ли мы акустическое радиационное давление или эластографию сдвиговой волны — и двумерная визуализация, и эластография зависят от распространения ультразвука. Можно ли сделать эту общую информацию более заметной на обычных изображениях?

Увеличение диагностической ценности двухмерного изображения

Есть простое, но элегантное решение. Можно использовать любую имеющуюся в наличии ультразвуковую систему, дополнительных расходов нет.

При оценке стеатоза и фиброза мы оцениваем текстуру. Глаз легко различает плетёную ткань и полированный мрамор — похожая задача. Численно описать текстуру можно, но это непросто. Зато зрение и мозг быстро распознают такие двумерные статистические закономерности второго и третьего порядка.

Большую часть времени существования диагностического ультразвука было невозможно получить доступ к «сырым» данным принятого УЗ сигнала, на основе которых формируется отображаемое на мониторе изображение. Динамический диапазон этого набора данных намного шире диапазона, который могут отображать мониторы, поэтому сигнал преобразуется (логарифмическое сжатие) перед отображением на дисплее (ранее ТВ монитор).

Одно из преимуществ современных цифровые УЗ аппаратов - возможность экспортировать изображения, полученные до или во время отображения на мониторе. На некоторых устройствах это точечный рисунок BMP (это лучше всего), на других — сжатый JPEG (не лучший, но приемлемый вариант).

Это означает, что можно перенести изображения на флешку и потом открыть их на любом компьютере. То, с чем вы будете работать, довольно похоже на «сырые» УЗ данные, характеристики которых различимы при визуализации на обычном дисплее.

Далее необходимо загрузить одну из самых лучших программ обработки изображений ImageJ (J означает Java-программирование), она предоставляется бесплатно Американскими национальными институтами здоровья (NIH). Я обожаю эту программу. Последняя версия 1.48 обладает множеством функций и работает практически без задержек.

Я переношу изображения печени на компьютер и по одному открываю в ImageJ. Выбираю область интереса; прежде чем оценивать рисунок ткани, часто меняю яркость, контраст или разбиение шкалы серого.

Это простой способ увеличения контраста и уменьшения шума серошкального изображения. Истинная ценность такой подготовки изображений в использовании дополнительных полуколичественных функций.

Для направляющего врача, на мой взгляд, особенно наглядна трёхмерная поверхность, где яркость сигнала показана высотой. Стеатоз напоминает ровную прерию, а фиброз — горный ландшафт. Я также строю гистограмму уровней серого и использую двумерное преобразование Фурье, чтобы показать или рассчитать пространственное распределение групп отражающих структур. Жаль, здесь не хватит места рассказать об этом подробнее.

Ниже изображения еще одного пациента.

Изображение печени, область интереса 78 x 114 пикселей, полученное с помощью широкополосного датчика на опорной частоте 6МГц

Пиковая амплитуда в области интереса, представленная по оси Z

Гистограмма распределения уровней серой шкалы в области интереса

Выводы

Что скажете по этому случаю? В моем отчете значилась жировая дистрофия печени (с включением нормальной области без жировых изменений) с начинающимся фиброзом. Это было подтверждено гистологически.

Я провёл небольшое исследование: 50 пациентов, по которым удалось получить дополнительные клинические и лабораторные сведения. По одному визуальному впечатлению изображения хорошо разделялись на нормальные, со стеатозом и с фиброзом. Лучшим отдельным числовым классификатором стало стандартное отклонение гистограммы серого. Эластография в этой группе не помогла. Важно оговориться: это были внешне здоровые амбулаторные пациенты, чьи изображения сильно отличались от картины установленной прогрессирующей болезни у госпитализированных больных.

Я думаю, что на каком-то этапе производители начнут искать способы извлечения количественной информации из исходных «сырых» данных, полученных на традиционных сканерах. А пока существует простой способ улучшить восприятие серошкальных особенностей УЗ изображений.

Я знаю, что, используя какие-либо методы или технические хитрости, направленные на повышение качества изображений и извлечение из них максимальной пользы, вы лишь повысите свой уровень как специалиста ультразвуковой диагностики. Это касается любой области применения. Попробуйте ImageJ на изображении области интереса на плаценте по передней стенке, полученном с помощью датчика 15 или 18 MГц, и вы будете использовать этот прием во всех последующих исследованиях третьего триместра.