Синдром Марфана.

 

Как выглядят пациенты с синдромом Марфана вы, уважаемые коллеги, и так знаете. А вот французский педиатр Антуан Марфан выглядел так (скриншот 1

 

 

СМ - это наследственное заболевание. Тип передачи - аутосомно-доминантный, то есть болеют все, у кого есть мутантный ген хотя бы в одной хромосоме, и причём, оба пола поражаются с одинаковой частотой

Чаще всего, причиной синдрома Марфана является мутация гена FBN1 (скриншот 2

 

 

Этот ген находится в хромосомах 15-й пары. (Скриншот 3

 

 

В нём закодирована информация о структуре белка "фибриллин-1" (скриншот 4

 

 

Эту информацию считывают рибосомы, и строят белок, то есть, занимаются трансляцией. После трансляции, фибриллин-1 немного модифицируется (это называется посттрансляционным процессингом) - к молекуле белка присоединяются несколько молекул глюкозы (это называется гликозилированием). На схеме, молекулы глюкозы обозначены зелёными точками. После этого, фибриллин-1 становится полноценным гликопротеином. В таком виде, он уже способен выполнять свои функции в организме. Например, участвовать в формировании эластиновых волокон во внеклеточном матриксе соединительной ткани. (Скриншот 5

 

 

При мутациях гена FBN1, аминокислота пролин (её локус в молекуле фибриллина обозначен, на схеме, темно-зелёным ромбом) заменяется на другую аминокислоту, на аргинин. (Скриншот 6

 

 

Из-за этой мутации, свойства соединительной ткани изменяются -... (скриншот 7

 

 

Поражаются и все остальные ткани, в которых есть фибриллин-1.

Клинически, это проявляется гипермобильностью суставов (скриншот 8

 

 

эктопией хрусталика (скриншот 9

 

 

арахнодактилией (скриншот 10

 

 

долихостеномелией - удлинением трубчатых костей (скриншот 11

 

 

И т.д.

 

Что касается сердечно-сосудистой системы, то дезорганизация... (см скриншот 12

 

 

А это приводит к формированию пролапсов, аневризм и диссекций. (Скриншоты 13,14,15,16

 

 

И т.д.

 

В принципе, патогенез СМ можно посмотреть на этой схеме (скриншот 17

 

 

Если убрать лишнее, то основной механизм патогенеза (который мы сейчас рассматриваем) выглядит примерно так (скриншот 18

 

 

 

На этой, "урезанной" схеме, показаны только те патологические процессы, которые индуцированы нарушениями эластогенеза, вызванными аберрацией синтеза фибриллина-1 под действием мутации гена FBN-1. (Пишут, что есть ещё и другой механизм патогенеза, в нём участвует цитокин TGF-β, но это уже "отдельная история").

Выявлено около 1500 вариантов мутаций гена FBN-1. (Скриншот 19

 

 

Их экспрессивность значительно разнится, поэтому выраженность клинических проявлений СМ варьирует в широких пределах. Более того, марфаноидный фенотип встречается у пациентов с другими синдромами (Элерса-Данлоса, Лойеса-Дица, Билса, Камурати-Энгельмана, Shprintzen-Goldberg, и т.п, всего - свыше 30), а также у клинически здоровых людей.

Марфаноидную внешность имели многие известные люди, в том числе Авраам Линкольн, Никколо Паганини и Шарль де Голль (скриншоты 20,21,22,23

 

 

Чтобы отличить марфаноидный габитус от истинного синдрома Марфана, были предложены т.н. "Гентские критерии" (скриншот 24

 

 

Они включают в себя главные и второстепенные признаки (скриншот 25

 

 

В правой колонке указано, сколько необходимо главных и сколько необходимо второстепенных признаков для верификации СМ (выделено рамкой, для наглядности).

Если шрифт, на предыдущем скриншоте, отформатировался неразборчиво, то Гентские критерии можно посмотреть здесь (скриншоты 26,27,28,29,30

 

 

 

Что касается осложнений СМ, то одним из наиболее грозных является разрыв аорты. (Скриншот 31

 

 

Разрывы аневризм сосудов головного мозга - "тоже не подарок", по понятным причинам.

 

Что касается интеллекта, то он у "марфаноидов" не страдает (скриншот 32

 

 

В ЧелГМА, преподаватели провели скрининг своих студентов, и выявили среди них 3 "марфаноидов". Причём, у одного из студентов синдром Марфана был диагностирован впервые (скриншоты 33,34

 

 

Это тоже "марфаноид"

 

 

Американский пловец Майкл Фелпс, самый выдающийся олимпийский чемпион всех времён и народов.

 

И т.д.

 

С уважением.

 

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC60735...

 

https://calgaryguide.ucalgary.ca/marfan-syndrome/m...

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC42878...

 

 

 

Уважаемые коллеги! Напоминаю, что в текстах постов самопроизвольно возникают искажения, а иллюстрации, из разных постов, самопроизвольно меняются местами. Модераторы объясняют это техническим несовершенством сайта. Исправлять искажения нет смысла, они опять возникают. Поэтому, если какая-то информация показалась интересной, то лучше её сразу скопировать. Через месяц, пост становится нечитабельным, и его приходится удалять.

 

 

РS. Для любознательных:

На уже рассмотренной нами схеме (скриншот 1

 

 

был показан классический вариант патогенеза СМ. Он связан с нарушением эластогенеза. (Скриншот 2

 

 

Этот вариант прост и логичен, но он не единственный. Есть и второй вариант патогенеза СМ, он связан с избыточной активацией т.н. трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). (Скриншот 3

 

 

TGF-β - это цитокин, он регулирует много чего, в том числе, и пролиферацию клеток, а также их апоптоз.

Механизмов активации TGF-β - два. Во-первых, это мутации. Но не в FBN1, а в других структурах (на схеме они обозначены как "TGFBR1/2gene"). (Скриншот 4

 

 

Эти мутации повышают активность цитокина TGF-β1 и связанных с ним сигнальных каскадов. У этих сигнальных каскадов есть две "точки приложения". Во-первых, они увеличивают выработку матриксных металлопротеиназ. (На схеме, стрелка вверх от "cellular signaling cascades"). Мы уже рассматривали матриксные металлопротеиназы в предыдущих шпаргалках, и знаем, что эти металлопротеиназы разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. Это приводит к аномалиям соединительной ткани, что инициирует весь каскад последующих изменений, которые нам уже хорошо знакомы, поскольку этот же каскад изменений инициируется и в классическом варианте, при нарушениях эластогенеза, причиной которых является нестабильность микрофибрилл, образованных аберрантным фибриллином-1. Продублирую этот фрагмент ещё разок (скриншот 5

 

 

Вторая "точка приложения" цитокина TGF-β1 - это эндокард. (На схеме, она обозначена стрелкой вниз от "cellular signaling cascades"). Здесь эти каскады стимулируют выработку факторов роста, которые усиливают пролиферацию клеток в створках митрального клапана и подавляют их апоптоз. Это приводит к утолщению и микосоматозной дегенерации створок МК. (Скриншот 6

 

 

Миксоматоз дополнительно способствует пролапсу и регургитации, на схеме это всё показано.

И ещё один момент. Усиливать действие цитокина TGF-β1 могут не только мутации гена TGFBR1/2, но и аберрантный фибриллин-1, сам по себе. (Скриншот 7

 

 

Дело в том, что, в норме, фибриллин-1 подавляет активность TGF-β путём т.н. секвестрирования (что-то вроде инкапсуляции). (Скриншот 8

 

 

Аберрантный фибриллин-1 не способен секвестрировать TGF-β. В результате, свободный, неингибированный TGF-β активирует всё, что он и должен активировать, в том числе и те сигнальные каскады, которые усиливают выработку матриксных металлопротеиназ, а также те каскады, которые усиливают выработку факторов роста в эндокарде. Что происходит дальше, мы уже знаем. (Скриншот 9

 

 

РPS. На глаза попалась любопытная схемка, объясняющая, почему марфаноидные признаки выражены в разной степени, у разных людей. (Скриншот 10

 

 

Оказывается, дело в том, что мутации бывают разных видов. На схеме обозначены 4 их вида: missense-мутация, in-frame-мутация, nonsense-мутация и out-of-frame-мутация.

При missense-мутации, меняется один нуклеотид в ДНК гена, что приводит к соответствующей замене одной аминокислоты в синтезируемом белке.

При in-frame-мутации, какой-то один нуклеотид выпадает из ДНК гена. Или же, наоборот, какой-то один нуклеотид в неё добавляется. А поскольку транспортная РНК "читает" последовательность нуклеотидов только группами по три штуки, то выпадение одного нуклеотида (или же, наоборот, прибавление одного лишнего нуклеотида) сдвигает всю "рамку считывания". Поэтому, начиная с этого места, белок формируется неправильно.

Но, при обеих этих мутациях, экспрессия гена сохранена. То есть, он "работает". Он продуцирует белок, хоть и неправильный белок, который не выполняет свою функцию ("Loss of function" на схеме).

При nonsense-мутации, ситуация сложнее. В этом случае, образуется "стоп-кодон", который вообще прекращает синтез матричной РНК (то есть, прекращает транскрипцию гена).

Та же ситуация - и при out-of-frame-мутациях. Тоже прекращается синтез матричной РНК (на схеме, всё это это обозначено как "mRNA decay"). Поскольку матричная РНК не образуется, то, естественно, никакой белок не синтезируется. Иными словами, ген "не работает" (на схеме, это обозначено как "Decreased expression").

Разница между мутациями in-frame и out-of-frame состоит в том, что, в первом случае, мутация ограничена "рамкой считывания", а во втором - выходит за её пределы.

В нижней части схемы нарисован розовый "клин", символизирующий увеличение степени аневризмы и диссекции аорты (как примеров марфаноидных признаков), по мере нарастания тяжести мутаций.

 

В общем, генетика - это интересная наука, но очень уж далекая от УЗИ, углубляться в неё нет смысла.