Тимус, как маркер внутриутробного воспаления

Yael Sciaky-Tamir, Reli Hershkovitz, Moshe Mazor, Ilan Shelef, Offer Erez

ВВЕДЕНИЕ

Частота преждевременных родов увеличилась в течение последних десятилетий и составляет примерно 10% от всех родов в мире. Около 70% преждевременных родов возникает спонтанно, без повреждения околоплодных оболочек или вследствие преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО).

Преждевременные роды приводят к 75% перинатальной смертности, а также к большинству кратко- и долгосрочных неонатальных заболеваний, вследствие инфекции и воспаления, которые являются основной причиной спонтанных преждевременных родов, и могут впоследствии привести к детскому церебральному параличу (ДЦП). Существует мнение, что неонатальная заболеваемость является продолжением внутриутробного воспалительного процесса, который получил название синдром воспалительного ответа плода (СВОП). Плоды, которые пострадали от этого синдрома, имеют клинические и лабораторные показатели системного воспаления.

В настоящее время проведение диагностического амниоцентеза для пренатальной диагностики интраамниальной инфекции / воспаления и синдрома воспалительного ответа плода, проводится крайне редко, поэтому ультразвуковая диагностика может помочь в неинвазивной оценке плодов с риском преждевременных родов. Фетальный тимус является одним из самых интригующих органов в этом контексте. Недавно он был предложен в качестве маркера для диагностики внутриутробного воспаления плода. В данном обзоре будут описаны случаи преждевременных родов и развитие неинвазивной визуализации тимуса, как одного из методов оценки случаев с высоким уровнем спонтанных преждевременных родов.
 

ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ

Инфекция является причиной 25-40% преждевременных родов. Микробное инфицирование амниотической жидкости обнаруживается у 12,8% женщин с преждевременными родами с неповрежденными околоплодными оболочками, и у 32,4% женщин с ПРПО. Микробная инвазия амниотической жидкости (MИAЖ) диагностируется полимеразной цепной реакцией. Первыми по частоте выявления являются микоплазмы и Ureoplasma urealyticum. Также оказываются Streptococcus agalactiae, кишечная палочка, Fusibacterium species и Gardnerella vaginalis.
 

СИНДРОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТЫ ПЛОДА (СВОП)

Синдром воспалительного ответа плода (СВОП) развивается по типу системной воспалительной реакции, что приводит к поражению органов, которое связано с повышением заболеваемости и смертности новорожденных. Около 39% случаев преждевременных родов осложнены СВОП.

Определение высокой концентрации в крови плода различных цитокинов (то есть IL-1, IL-6 и TNF-α) является признаком СВОП. Концентрация IL-6 выше 11 нг/мл в крови плода, было доказано, является предиктором тяжелой неонатальной заболеваемости и была установлена в качестве критерия для определения плодов с или без СВОП.

СВОП вызывает изменения во всех органах и системах плода, а также в амниотической жидкости, хориоамниотической мембране, шейке матки и миометрии. Процесс направлен на начало родовой деятельности, что объясняется изгнанием инфицированной ткани из организма матери.
 

ИМУННАЯ СИСТЕМА ПЛОДА

Инфекция/воспаление индуцирует ответ провоспалительных T-хелперов, что приводит к повышенному образованию TNFα и IL-1, оба увеличивают уровни матриксных металлопротеиназ (ММР), в результате чего продуцируются материнские простагландины. Они, как известно, связаны с патологической активацией процесса родоразрешения, что ведет к преждевременным родам, однако, они также могут влиять на развитие плода. Эти процессы могут привести к повреждению многих органов, включая альвеолы в легких (что приводит к бронхолегочной дисплазии (БЛД)), нейроны головного мозга (что может привести к неблагоприятным неврологическим результатам, таким как ДЦП), сердце (уменьшение диастолы приводит к снижению сердечного выброса, который может повторно способствовать гипоксическому/ ишемическому поражению головного мозга) и другие органы плода, такие как кожа, почки и надпочечники. Данные процессы свидетельствуют о том, что существует прямая связь между развитием СВОП и последующими осложнениями у новорожденных.
 

ТИМУС

Одним из основных органов, принимающим участие в развитии иммунной системы плода, является тимус - орган, который считается основным местом продукции Т-клеток. Развитие вилочковой железы начинается на ранней стадии беременности, и происходит с третьего мешка фарингеальной щели. Гемопоэтические стволовые клетки колонизируют эпителий тимуса на сроке гестации 7-8 недель. Морфологическое развитие тимуса завершается в 16-20 недель беременности, когда происходит его созревание. Кора тимуса содержит высокую концентрацию Т-клеток предшественников, также присутствуют эпителиальные клетки тимуса, мезенхимальные клетки, эндотелиальные клетки и дендритные клетки. У плода первые признаки тимоцитов негативной селекции появляются с 8 недель, признаки положительного отбора начинаются с конца 12 недели беременности. Размер тимуса коррелирует с массой тела при рождении, не отличается у плодов мужского и женского пола, и у доношенных новорожденных не имеет связи с методом родоразрешения. В конце первого года жизни тимус достигает максимального размера, и в достаточном объеме образует Т-клетки, в то время как периваскулярное пространство продолжает расти, с пиком в 10 и 25 лет. Тимопоэз происходит и у взрослых, хотя в меньшем количестве.
 

Размер тимуса

Уменьшенный размер тимуса может быть связан с увеличением смертности новорожденных. Хорошо известно, что дети с синдромом DiGeorge или с вело-кардио-фациальным-синдромом (VCFS), которые связаны с микроделецией 22q11 хромосомы, имеют гипоплазию или аплазию тимуса. Были проведены исследования, которые показали, что внутриутробная сонографическая диагностика уменьшенного тимуса у плодов с пороками сердца (особенно с дефектами конотрункуса) увеличивает вероятность того, что эти плоды имеют также патологию 22q11 хромосомы. Также описаны случаи уменьшенного тимуса у плодов с ЗВУР, и беременности, осложненные преэклампсией и в плодах с трисомией 21.
 

Изменения в тимусе во время воспаления / инфекции

De Felice и др. сообщают, что размер тимуса, который определяется путем измерения кардиотимического размера на рентгенограмме грудной клетки при рождении и оценивается как соотношение кардиотимического размера к грудной клетке (CT / T), значительно меньше у новорожденных с очень низкой массой тела, преждевременно рожденных от матерей с признаками субклинического хориоамнионита. Гистологические исследования подтвердили уменьшенный размер тимуса у плодов, которые умерли в результате преждевременных родов с признаками хориоамнионита.

Пренатальная диагностика тимуса

Пренатальная диагностика вилочковой железы описывалась в протоколах УЗ-диагностики с частотой 74% в конце 1980 годов. В начале 2000-х сонографистам удалось обнаружить фетальный тимус у> 99% плодов, во время первого и второго пренатального скрининга (рис.1).

Рис.1 Сонограмма плода на 28 неделе гестации, четко визуализируется ткань сниженной эхогенности тимуса (стрелки), на уровне кардиального среза трех сосудов.
 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Размер фетального тимуса был связан с тяжестью внутриутробной инфекции. Доказательства в поддержку этой точки зрения включают в себя следующее: (I) размер тимуса ниже 5-го процентиля был обнаружен во всех случаях внутриутробной инфекции. (II) Кроме того, уменьшенный размер вилочковой железы был обнаружен в 71% случаев преждевременных родов, которые имели гистологически подтвержденный хориоамнионит и только в 12% случаев преждевременных родов без признаков хорионамнионита.

Исследование показывает, что женщины, которые поступают в клинику с преждевременными родами с неповрежденными околоплодными оболочками и с ПРПО должны пройти детальное ультразвуковое исследование фетального тимуса, как маркера участия плода в процессе внутриутробного воспаления.

Источник: http://rh.org.ru/statti/timus-kak-marker-vnutriutr...